周 鴻，　黃含含，　張靜澤，　高文遠(yuǎn)*

（1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津　300072；2.武警后勤學(xué)院生藥學(xué)與藥劑學(xué)教研室，天津　300162）

川芎-當(dāng)歸藥對(duì)研究進(jìn)展

周 鴻1，黃含含1，張靜澤2，高文遠(yuǎn)1*

（1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津300072；2.武警后勤學(xué)院生藥學(xué)與藥劑學(xué)教研室，天津300162）

川芎當(dāng)歸藥對(duì)臨床常用于補(bǔ)血活血、化瘀止痛，在很多中醫(yī)方劑和現(xiàn)代中藥復(fù)方中都有應(yīng)用。本文查閱了2005—2014年CNKI數(shù)據(jù)庫，以川芎-當(dāng)歸藥對(duì)為方向檢索文獻(xiàn)報(bào)道，共計(jì)287篇，其中相關(guān)研究33篇。另外，應(yīng)用SciFinder數(shù)據(jù)庫，查閱2005年以來的相關(guān)英文文獻(xiàn)15篇。從化學(xué)成分、吸收代謝、藥理藥效三個(gè)方面對(duì)川芎當(dāng)歸藥對(duì)研究進(jìn)行了綜述，為進(jìn)一步研究川芎當(dāng)歸藥對(duì)的作用機(jī)理、科學(xué)用藥及新藥研發(fā)提供依據(jù)。

當(dāng)歸；川芎；藥對(duì)

川芎和當(dāng)歸是傳統(tǒng)中藥，組成的藥對(duì)是應(yīng)用中常見的配伍形式。川芎為傘形科草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的根莖，性溫味辛，歸肝、膽經(jīng)，具有行氣開郁、祛風(fēng)燥濕，活血止痛的功效。當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis（O1iv.）Die1s.的根，性溫味甘辛，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血和血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)燥滑腸之功效。

川芎與當(dāng)歸配伍的“芎歸湯”，在宋代《太平惠民和劑局方》中就有詳細(xì)記載，現(xiàn)代發(fā)展為舒腦欣滴丸，具有理氣活血，化瘀止痛的功效。臨床上對(duì)腦供血不足引起的頭痛、頭暈、視物昏花、失眠、健忘、偏頭痛、偏癱及卒中后遺癥等有顯著療效［1］。川芎當(dāng)歸藥對(duì)在中醫(yī)方劑中應(yīng)用十分廣泛，根據(jù)川芎-當(dāng)歸藥對(duì)不同配比的中藥應(yīng)用數(shù)據(jù)分析，從中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫（源于《中醫(yī)方劑大辭典》）中檢索出同時(shí)含有川芎、當(dāng)歸的1242首方劑［2］。另外在現(xiàn)代中成藥中也有廣泛應(yīng)用，如養(yǎng)血清腦顆粒、正天丸、補(bǔ)腎益腦丸等。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)川芎和當(dāng)歸的配伍進(jìn)行了大量研究，本文從化學(xué)成分、吸收代謝、藥理藥效三個(gè)方面對(duì)川芎當(dāng)歸藥對(duì)的研究進(jìn)行綜述。

1　化學(xué)成分研究

川芎與當(dāng)歸存在很多共有的有效成分，主要是芳香酸類和苯酞類化合物，芳香酸類有阿魏酸、綠原酸、咖啡酸，苯酞類有藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯等［3］。川芎含有苯酞類化合物45種，其中丁基苯酞、藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯A、川芎內(nèi)酯I、川芎內(nèi)酯H和歐當(dāng)歸內(nèi)酯A為川芎藥材中含量較高的成分，主要的酚酸類化合物是阿魏酸，主要生物堿類成分為川芎嗪［4］。當(dāng)歸中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和鑒別的有70多種化合物，揮發(fā)油類主要成分有藁本內(nèi)酯、丁基苯酞、川芎內(nèi)酯A、四氯苯酞，有機(jī)酸類成分主要是阿魏酸、阿魏酸松柏酯、氨基酸等，另外還有多糖類成分［5］。

1.1當(dāng)歸、川芎化學(xué)成分分析 川芎和當(dāng)歸中有多種化學(xué)物質(zhì)，其中阿魏酸、藁本內(nèi)酯被公認(rèn)是活性成分，已經(jīng)在很多中藥制劑中作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的考察指標(biāo)。阿魏酸作為川芎和當(dāng)歸的有效成分，是當(dāng)歸和川芎質(zhì)量檢測(cè)中的一個(gè)必要指標(biāo)?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定，使用HPLC法檢測(cè)，川芎干燥品阿魏酸不少于0.1%；當(dāng)歸揮發(fā)油不少于0.4%，阿魏酸不少于0.05%［6］。阿魏酸在植物中很少以游離形態(tài)存在，在當(dāng)歸和川芎中含有較多的阿魏酸松柏酯，它有抗腫瘤、抗菌和血管舒張活性，HPLC法檢測(cè)阿魏酸松柏酯，作為質(zhì)量控制指標(biāo)［7］。

另外，揮發(fā)油中含有的藁本內(nèi)酯和川芎內(nèi)酯也是重要活性物質(zhì)。藥理及臨床研究表明藁本內(nèi)酯可以抑制血小板凝聚，緩解子宮、氣管平滑肌痙攣，可以治療婦科疾病、月經(jīng)失調(diào)，預(yù)防早產(chǎn)，治療高血壓。加壓熱水提取-頂空固相微萃取法聯(lián)用，可以有效提取川芎和當(dāng)歸中的藁本內(nèi)酯，然后用GC-MS進(jìn)行檢測(cè)，也可以作為藥材質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)之一［8］。川芎內(nèi)酯A是川芎和當(dāng)歸共有的化合物，可以抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的誘導(dǎo)增殖，并降低血液黏度。HPLC/ DAD/ESI/MS聯(lián)用，可對(duì)川芎內(nèi)酯A進(jìn)行定性定量分析［9］。

除了單一成分測(cè)定，也可以同時(shí)對(duì)多種化合物進(jìn)行檢測(cè)，田璐等［10］建立了川芎、當(dāng)歸飲片中阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯A、藁本內(nèi)酯4個(gè)成分的一測(cè)多評(píng)法，可用于川芎-當(dāng)歸的質(zhì)量控制。Li等［11］通過一種毛細(xì)管電泳法，可以快速同時(shí)測(cè)定川芎和當(dāng)歸中的阿魏酸、綠原酸、咖啡酸三種苯丙素類成分。

1.2藥對(duì)配伍后化學(xué)成分分析 不同比例川芎當(dāng)歸共煎液指紋圖譜考察研究［12］表明，不同比例川芎、當(dāng)歸的合煎液，可以抑制或促進(jìn)某些成分的溶出，但沒有新的化合物生成。川芎嗪是川芎獨(dú)有的成分，川芎當(dāng)歸共煎液中的川芎嗪比川芎?jiǎn)渭逡褐幸?，因此藥?duì)合煎可以促進(jìn)川芎嗪的溶出［13］。UPLC-TQ-MS/MS對(duì)川芎、當(dāng)歸和川芎當(dāng)歸（2∶3）3種酚酸（綠原酸、阿魏酸、咖啡酸）和6種苯肽類（洋川芎內(nèi)酯I、洋川芎內(nèi)酯H、洋川芎內(nèi)酯A、藁本內(nèi)酯、丁基苯肽、丁烯基肽內(nèi)酯）進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，川芎當(dāng)歸配伍后各成分含有量不僅僅是單味藥成分含有量的加和［14］。因此，川芎當(dāng)歸藥對(duì)配伍合煎，與單味藥相比，可以提高有效成分溶出，但是作用機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

川芎和當(dāng)歸配伍比例和提取方法改變，對(duì)藥物作用效果和有效成分的溶出都有一定影響。分析當(dāng)歸-川芎藥對(duì)不同配比的中藥應(yīng)用數(shù)據(jù)，通過檢索中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫，在含有當(dāng)歸、川芎的1 242首方劑中，兩者比例1∶1的配方出現(xiàn)次數(shù)最多，占總數(shù)的68.06%［2］。在當(dāng)歸、川芎不同配比和不同提取方法下，其中7種活性成分（3種芳香酸、4種苯酞類化合物）的提取率都有變化。同時(shí)用水提、醇提和不同比例水醇提取3種提取方法對(duì)芎歸藥對(duì)進(jìn)行提取，芎歸共同水提物與單個(gè)藥材水提相比，芳香酸和苯酞類化合物的溶出都有所增加；當(dāng)歸、歸芎和川芎醇提或水-醇提取物中，總酸的提取率隨川芎比例增大而增加；歸芎水提取物中總苯酞類化合物提取率隨川芎比例增大而增加［15］。另一方面，將不同配比的當(dāng)歸川芎分別水提、50%醇提和先水提后醇提，測(cè)定藥液的抗氧化活性（OH自由基清除率），得到最優(yōu)化的抗氧化活性配比為：水提物為1∶1，50%醇提物為1∶1.5，先水提后醇提物為2∶1［16］。這些研究表明，當(dāng)歸與川芎在不同配比和提取方法下，提取物中的活性成分量及其藥理活性都是不同的，我們可以通過條件優(yōu)化找到最佳配伍比例，達(dá)到最好的藥物治療效果。

2　藥物吸收與代謝

2.1川芎嗪的吸收代謝 川芎嗪是川芎中主要的活性生物堿，臨床上被廣泛用于治療缺血性腦血管病并取得較好療效。川芎嗪主要為口服給藥和鼻腔吸入給藥。川芎嗪經(jīng)口服進(jìn)入人體需要經(jīng)過胃腸道中酶的破壞、肝臟首過效應(yīng)和穿過血腦屏障，使口服生物利用度明顯低于經(jīng)鼻黏膜或鼓膜給藥，后者可以使川芎嗪更快速、高濃度進(jìn)入大腦［17］。

冰片可以促進(jìn)川芎嗪吸收，增加其腦分布，達(dá)到更好的治療效果。川芎嗪腸吸收研究表明，口服磷酸川芎嗪，在不同腸段的單位面積吸收量順序?yàn)椋航Y(jié)腸＞十二指腸＞空腸＞回腸，且隨藥物濃度的增大各個(gè)腸段的單位面積吸收量均沒有吸收飽和現(xiàn)象，推斷磷酸川芎嗪在大鼠腸道以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收，加入冰片后，四個(gè)腸段的吸收量均有所增加［18］。冰片可以提高川芎嗪經(jīng)鼻腔吸收入腦的速度，增加腦組織中川芎嗪的吸收量［19］。鹽酸川芎嗪靜脈給藥后，組織器官中藥物最高濃度分布由高向低依次為：肝臟、脾臟、血漿、大腦、心臟、睪丸、腎臟、肺、肌肉，藥物消除迅速、無蓄積，主要由肝臟代謝，經(jīng)腎臟排出體外［20］。經(jīng)大鼠股靜脈給藥，川芎嗪復(fù)合冰片后，血漿藥物濃度比單用川芎嗪低，但川芎嗪復(fù)合冰片后能提高川芎嗪在腦組織中的含量，因此冰片可促進(jìn)川芎嗪在腦中的分布，川芎嗪復(fù)合冰片治療腦血管疾病時(shí)臨床顯效可能更快［21］。

2.2苯酞類化合物的吸收代謝 川芎和當(dāng)歸中共有的成分川芎內(nèi)酯Ⅰ，可以通過血腦屏障，廣泛分布在各個(gè)組織，川芎內(nèi)酯Ⅰ在治療偏頭痛和抗氧化損傷方面有很好的活性。利用HPLC-ESI-MS/MS技術(shù)，對(duì)川芎內(nèi)酯Ⅰ在大鼠體內(nèi)的代謝途徑進(jìn)行研究?？诜挽o脈給藥后，血漿中川芎內(nèi)酯Ⅰ很快被消除，口服生物利用度明顯低于門靜脈注射，但與十二指腸給藥相當(dāng)。說明胃的首過效應(yīng)對(duì)川芎內(nèi)酯Ⅰ影響很小，肝的首過效應(yīng)影響較大?？诜o藥后，川芎內(nèi)酯Ⅰ可以穿過血腦屏障，在被檢測(cè)組織中廣泛分布。在腎、肝、肺、肌肉、腦、心臟、胸腺、脾中AUC呈遞減的趨勢(shì)［22］。另一方面對(duì)其體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)，大鼠口服給藥后在膽汁中發(fā)現(xiàn)了藥物原型和9種代謝產(chǎn)物，川芎內(nèi)酯Ⅰ在藥物生物轉(zhuǎn)化途徑Ⅱ期，藥物的代謝方式包括甲基化，葡萄糖苷酸化，谷胱甘肽結(jié)合作用［22］。

在川芎?jiǎn)挝端幉娜胙煞址治鲅芯恐?，利用HPLCESI-MS/MS技術(shù)在給藥大鼠血漿中一共發(fā)現(xiàn)了25個(gè)化合物，其中有13個(gè)是化合物原型，剩余12個(gè)化合物中6個(gè)是川芎內(nèi)酯Ⅰ相關(guān)代謝產(chǎn)物，4個(gè)是川芎內(nèi)酯J相關(guān)代謝產(chǎn)物，2個(gè)丁烯基酞內(nèi)酯相關(guān)代謝產(chǎn)物［23］。將原型化合物與代謝產(chǎn)物進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，苯酞類化合物發(fā)生的主要代謝反應(yīng)是與谷胱甘肽、半胱氨酸、葡糖醛酸和硫酸結(jié)合。

除了對(duì)活性成分體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)特征也進(jìn)行了研究。利用HPLC測(cè)定藁本內(nèi)酯血藥濃度，研究藁本內(nèi)酯在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。家兔口服揮發(fā)油后，藁本內(nèi)酯在體內(nèi)的藥時(shí)過程為線性動(dòng)力學(xué)過程，符合一級(jí)吸收二室模型［24］。同樣的方法研究丁烯基苯酞的藥代動(dòng)力學(xué)特征，給予兔一次性灌胃當(dāng)歸揮發(fā)油有效部位后，丁烯基苯酞在兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)符合一級(jí)吸收二室模型［25］。另外，舒腦欣片劑中阿魏酸和藁本內(nèi)酯的釋放可在1 h達(dá)到平臺(tái)期，阿魏酸和藁本內(nèi)酯通過不同的方式快速穿過血腦屏障，其穿過比例隨時(shí)間的增加而增加，灌胃舒腦欣丸劑后，阿魏酸和藁本內(nèi)酯被迅速吸收并分布入腦發(fā)揮作用。［26］

2.3芳香酸類化合物的吸收代謝 當(dāng)歸川芎藥對(duì)的配伍規(guī)律可以從藥物吸收的角度進(jìn)行研究。與單味藥相比較，當(dāng)歸川芎藥對(duì)中阿魏酸的吸收在質(zhì)量濃度、pH值及胃腸道方面均表現(xiàn)出較大的優(yōu)越性，相同質(zhì)量濃度（以阿魏酸為準(zhǔn)）給藥時(shí)，藥對(duì)中阿魏酸的吸收更完全、更迅速［27］。另一方面，用HPLC法測(cè)定血漿中阿魏酸濃度，對(duì)正常和血虛型大鼠灌胃川芎、當(dāng)歸及其配伍后阿魏酸的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究。川芎和當(dāng)歸配伍給藥后，正常和血虛大鼠體內(nèi)阿魏酸的AUC值和Cmax都顯著增大，消除速度減??；在血虛型大鼠中，川芎當(dāng)歸配伍組與當(dāng)歸組相比，t1/2α、Vd、AUC（0-t）和AUC（0-∞）都顯著增加［28］。這說明阿魏酸在血虛型大鼠中吸收更好，消除更緩慢；川芎可以延長(zhǎng)半衰期，增加分布量，增加血虛型大鼠對(duì)阿魏酸的吸收?？赡苁沁@個(gè)原因，使當(dāng)歸和川芎配伍治療血虛癥時(shí)有協(xié)同促進(jìn)作用。

當(dāng)歸、川芎中主要芳香酸類物質(zhì)有阿魏酸、咖啡酸、綠原酸，李偉霞等［29］用UPLC-Q-TOF/MS聯(lián)用技術(shù)，對(duì)其在血虛大鼠體內(nèi)的代謝進(jìn)行了研究。根據(jù)離子碎片和代謝途徑分析，當(dāng)歸、川芎和歸芎藥對(duì)提取物中阿魏酸、綠原酸和咖啡酸在血虛大鼠血漿、尿液和膽汁中推測(cè)出原型、還原、水解、甲基化、羥基化、硫酸醋化、葡萄糖醛酸化、磺酸化、甘氨酸結(jié)合、乙酞化、半胱氨酸結(jié)合和谷肌甘膚結(jié)合等共25個(gè)代謝產(chǎn)物，而且在代謝的過程中，三種化合物的結(jié)構(gòu)之間存在轉(zhuǎn)化的情況。

3　藥理與藥效

3.1平滑肌細(xì)胞增殖抑制作用 平滑肌細(xì)胞異常增殖是導(dǎo)致心腦血管疾病的常見因素。研究發(fā)現(xiàn)川芎和當(dāng)歸提取物對(duì)血清內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期和NO產(chǎn)生都會(huì)有一定的影響。當(dāng)歸川芎提取液可以抑制蛋白質(zhì)的合成，增加血管平滑肌細(xì)胞中NO含量，并且通過阻礙細(xì)胞G1-S期的進(jìn)展，有效抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖［30］?？梢酝茰y(cè)增加平滑肌細(xì)胞中NO的產(chǎn)生，會(huì)達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的。另外有研究表明，當(dāng)歸川芎提取液能顯著抑制ERK、JNK和p38的磷酸化以及血清誘導(dǎo)的Cyc1in D1蛋白的表達(dá)，并表現(xiàn)出良好的濃度依賴性，抑制MAPK信號(hào)通路；同時(shí)當(dāng)歸川芎提取液能劑量依賴性地促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)周期蛋白抑制子p21過表達(dá)，并抑制pRb磷酸化水平和Cyc-1in D1蛋白表達(dá)［31］。

川芎中含有的川芎嗪是一種鈣離子拮抗劑，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，它的作用機(jī)制研究較多。對(duì)于內(nèi)皮損傷引起的平滑肌細(xì)胞增殖，通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)表明，川芎嗪能抑制平滑肌細(xì)胞Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）表達(dá)；原位雜交檢測(cè)表明，川芎嗪可以影響細(xì)胞Bc1-2、cmyc、Bax基因表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡［32］。對(duì)于血管緊張素II誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，川芎嗪會(huì)使鈣調(diào)蛋白（CaM）和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）活性顯著下降，可能因此產(chǎn)生增殖抑制作用［33］。

3.2血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用 血管內(nèi)皮是心腦血管的保護(hù)屏障，它可以分泌多種血管活性物質(zhì)，維持血管的正常收縮和舒張能力。川芎當(dāng)歸提取物可以增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）的活性，增加細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的磷酸化作用，并且增加了內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，通過增強(qiáng)抗氧化能力，激活ERK和eNOS信號(hào)途徑，抑制活性氧（ROS）的產(chǎn)生，保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECV304）細(xì)胞抵抗H2O2的損傷［34］。另外，當(dāng)歸川芎配伍的佛手散可以通過促進(jìn)Akt激酶和內(nèi)皮NO合酶（eNOS）活性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，這一作用會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加和ROS的減少［35］。當(dāng)歸川芎提取物對(duì)由H2O2引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，從而預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

3.3對(duì)血瘀、血栓的作用 在大鼠血栓模型實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)歸川芎提取液高劑量（80 mg/kg）條件下對(duì)血栓的形成有拮抗作用［36］。對(duì)于急性血瘀大鼠，當(dāng)歸和川芎配伍的佛手散和當(dāng)歸、川芎均能降低其全血黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞電泳指數(shù)等指標(biāo)；同時(shí)還能降低正常大鼠的血小板聚集率和血小板黏附率，提升紅細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、血紅蛋白濃度［37］。說明它們都有活血化瘀的功效，但同劑量的當(dāng)歸、川芎?jiǎn)挝端幾饔貌蝗缗湮楹箫@著。提取方法相同時(shí)，當(dāng)歸川芎藥對(duì)1∶1醇提物給藥組的總活血效應(yīng)最好，且川芎?jiǎn)挝端幍目偦钛?yīng)優(yōu)于當(dāng)歸；配比相同的情況下，醇提給藥組的總活血效應(yīng)優(yōu)于水提和先水提后醇提給藥組［38］。在川芎當(dāng)歸對(duì)家兔血小板聚集和凝血功能研究中，對(duì)家兔血小板聚集和凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）三種指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，歸芎不同配比藥對(duì)中1.5∶1對(duì)血小板聚集的作用弱于其他配比樣品，對(duì)PT、TT的影響則是隨著當(dāng)歸在藥對(duì)中比例的增大而增強(qiáng)；3種不同的提取方法中，水提液對(duì)血小板聚集作用較弱，醇提液對(duì)PT影響較強(qiáng)而對(duì)TT影響較弱［39］。在當(dāng)歸川芎配伍對(duì)急性血瘀大鼠血液流變和凝血功能的研究中，當(dāng)歸川芎1.5∶1、1∶1凝血酶原時(shí)間（PT）及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）均長(zhǎng)于當(dāng)歸川芎（1∶0）組及當(dāng)歸川芎（0∶1）組，而FIB低于當(dāng)歸川芎（1∶0）組及當(dāng)歸川芎（0∶1）組，當(dāng)歸川芎（1.5∶1）及當(dāng)歸川芎（1∶1）配伍可以明顯改善急性血瘀大鼠血液流變學(xué)和凝血功能［40］。

3.4腦組織及神經(jīng)保護(hù)作用 川芎揮發(fā)油能促進(jìn)體外培養(yǎng)的大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞存活，可通過增加腦缺血再灌注模型大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，降低丙二醛（MDA）水平，降低大鼠腦梗塞比率等途徑產(chǎn)生腦缺血保護(hù)作用［41］。川芎、當(dāng)歸萃取液對(duì)急性阻斷大腦中動(dòng)脈所致腦缺血造成大鼠行為障礙具有明顯的緩解治療作用，對(duì)大腦中動(dòng)脈阻斷后腦缺血造成的腦部病理損害具有保護(hù)、減輕作用［42］。川芎及當(dāng)歸均有減少大鼠腦梗塞體積的作用，其中以川芎組更為明顯，通過腦血流的測(cè)定可以發(fā)現(xiàn)兩者均有改善梗塞區(qū)血流狀態(tài)作用，增加梗塞區(qū)流流量，并且有神經(jīng)功能恢復(fù)的效果［43］。當(dāng)歸和川芎萃取液可以抑制缺氧海馬神經(jīng)元NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體功能，從而保護(hù)因NMDA受體過度激活而引起的神經(jīng)元損傷作用［44］。在大鼠海馬神經(jīng)元離體缺氧模型中，一定劑量的川芎嗪有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，其可能機(jī)制之一是抑制p53基因的過度表達(dá)，上調(diào)bc1-2基因表達(dá)［45］。當(dāng)歸和川芎的主要成分藁本內(nèi)酯（80 mg/kg）減少可以D-半乳糖所致衰老小鼠中MDA水平，提高Na+-K+-ATP酶活性，藁本內(nèi)酯顯著提高了生長(zhǎng)關(guān)聯(lián)蛋白（GAP-43）的表達(dá)，減少了caspase-3和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），可提高小鼠認(rèn)知功能，減少神經(jīng)毒性［46］。

3.5對(duì)腦干c-fos基因mRNA表達(dá)的影響 c-fos基因參與重要腦功能活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控過程。在病理情況下，多種刺激因素如疼痛、禁水、癲癇、腦損傷或腦缺血等傷害性刺激均可引起c-fos的陽性表達(dá)［47］。目前c-fosmRNA已被認(rèn)為是細(xì)胞對(duì)缺血反應(yīng)的敏感標(biāo)志［48］。一些治療偏頭痛的藥物對(duì)異常升高的c-fos有抑制作用。杜帥等［49］研究了舒腦欣滴丸對(duì)偏頭痛模型大鼠腦干c-fos基因mRNA表達(dá)的影響?？疾炝耸婺X欣滴丸對(duì)偏頭痛模型大鼠腦腦干中cfosmRNA表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛模型大鼠腦干c-fos基因mRNA表達(dá)較正常組明顯上調(diào)，舒腦欣高、低劑量組均能下調(diào)異常升高的c-fos基因mRNA表達(dá)。

4　結(jié)語

與一些藥味較多的中藥復(fù)方相比，藥對(duì)中兩味藥作用關(guān)系的研究較為簡(jiǎn)單，容易得出明確的結(jié)論，有助于進(jìn)一步理解中藥復(fù)方的配伍規(guī)律。目前對(duì)川芎-當(dāng)歸藥對(duì)的研究大多是將化學(xué)成分與吸收代謝或藥理藥效其中一方面相結(jié)合進(jìn)行研究。利用藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型，將藥物吸收代謝與藥效研究相結(jié)合，可以在明確藥物吸收分布、轉(zhuǎn)化和排泄過程的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步闡明藥物濃度變化及代謝對(duì)其作用效果產(chǎn)生的影響。應(yīng)用這種研究方法有助于闡明藥物作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)活性代謝產(chǎn)物。

另外，隨著越來越多先進(jìn)分析及生物學(xué)技術(shù)手段的應(yīng)用，對(duì)中藥藥對(duì)的作用機(jī)制研究更加系統(tǒng)深入，包括明確的化學(xué)組成，多種活性成分藥代動(dòng)力學(xué)、代謝成分分析，藥物對(duì)靶細(xì)胞酶活性、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用機(jī)制等。由于藥對(duì)成分復(fù)雜，作用于多種信號(hào)通路和分子靶點(diǎn)，借助代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因芯片等技術(shù)，可以定性定量地認(rèn)識(shí)藥對(duì)配伍，了解其成分與功效相關(guān)性，有助于進(jìn)一步理解中藥復(fù)方配伍規(guī)律。

川芎和當(dāng)歸藥對(duì)的藥理藥效作用研究十分廣泛，但是缺少不良反應(yīng)和毒理實(shí)驗(yàn)研究。安全性、有效性和質(zhì)量可控性是藥品屬性的三個(gè)最基本要素，中藥也不例外。我們的中成藥說明書上的毒理和不良反應(yīng)方面的資料多是空白，帶來了很大的用藥隱患，使用缺乏安全性。隨著中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化，中藥毒理學(xué)的研究也因此顯得越來越重要。只有開展毒理與不良反應(yīng)方面的實(shí)驗(yàn)研究，得到充分可靠的藥理毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，才能使中藥真正走向現(xiàn)代化。

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R969.1

A

1001-1528（2015）01-0184-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.039

2014-01-12

周 鴻（1970—），男，理學(xué)碩士，高級(jí)工程師，研究方向：應(yīng)用化學(xué)。Te1：13920200980，E-mai1：tjzhouhong@163.com

高文遠(yuǎn)，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥復(fù)方作用物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Te1：（022）87401895，E-mai1：pharmgao@tju. edu.cn