楊學文　阮林海　趙小強

作者單位：河南科技大學第一附屬醫(yī)院　血液內科　471000

【摘要】　目的　評價雙預激(CHAG)方案對難治復發(fā)性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大劑量化療患者的療效、耐受性及不良反應。方法　予粒細胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，靜脈輸注)、高三尖杉酯堿[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時皮下注射]在內的CHAG方案治療難治、復發(fā)性ANLL 9例。結果　5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%?；熎陂g出現(xiàn)骨髓抑制、繼發(fā)感染及發(fā)熱等不良反應，無嚴重不良反應。結論　雙預激方案治療難治復發(fā)性ANLL療效較好，毒副反應輕，值得臨床推廣。

【關鍵詞】　雙預激方案　難治、復發(fā)性　急性髓系白血病

雙預激方案治療難治復發(fā)性急性髓系白血病的療效觀察

楊學文阮林?！w小強

作者單位：河南科技大學第一附屬醫(yī)院血液內科471000

【摘要】目的評價雙預激(CHAG)方案對難治復發(fā)性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大劑量化療患者的療效、耐受性及不良反應。方法予粒細胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，靜脈輸注)、高三尖杉酯堿[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時皮下注射]在內的CHAG方案治療難治、復發(fā)性ANLL 9例。結果5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%。化療期間出現(xiàn)骨髓抑制、繼發(fā)感染及發(fā)熱等不良反應，無嚴重不良反應。結論雙預激方案治療難治復發(fā)性ANLL療效較好，毒副反應輕，值得臨床推廣。

【關鍵詞】雙預激方案難治、復發(fā)性急性髓系白血病

作者簡介：楊學文，碩士研究生，主治醫(yī)師。主攻方向：白血病及淋巴瘤的治療。

通訊作者※為

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.048

【Abstract】ObjectivesTo evaluate the double pre-excitation syndrome (CHAG) scheme for refractory recurrent acute myeloid leukemia (ANLL) and cannot tolerate high doses of chemotherapy in patients with efficacy, tolerability and adverse reactions.MethodsGranulocyte colony stimulating factor [g-csf 100~200μg/(m2·d), day 1~14 days, subcutaneous injection],Accra toxin (Acla 8~10mg/d, day 1~8days, intravenous), three pointed cedar ester alkali (1mg/(m2·d), day 1~14days, intravenous), to low-dose cytarabine [Ara-C, 8~10mg/(m2·d), day 1~14days, every 12 hours subcutaneous injection], CHAG scheme in the treatment of refractory, 9 cases of recurrent ANLL.Results5 cases (55.5%) patients achieved complete remission (CR), 2 cases (22.2%) received partial response (PR), the total effective rate was 77.7%.Shown during chemotherapy adverse reactions such as bone marrow suppression, secondary infection and fever, no serious adverse reactions.ConclusionsDouble pre-excitation syndrome patients with refractory recurrent ANLL curative effect is good, adverse reaction, worth clinical promotion.

收稿日期：2015-11-27

Effect of double pre treatment on refractory and relapsed acute myeloid leukemia(YANGXuewen,RUANLinhai,ZHAOXiaoqiang.Departmentofhematology,Thefirstaffiliatedhospital,Henanuniversityofscienceandtechnology,Luoyang471003,China.)

【Key words】Double pre-excitation syndrome,Refractory and recurrent,Acute myeloid leukemia

由于新型藥物的不斷研發(fā)應用，加之靶向藥物、生物免疫治療及骨髓移植等技術的突飛猛進，使得AML的完全緩解率得到了極大提高，但常規(guī)的HA，DA，MA化療方案對很多復發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)的患者效果均不太理想，產生耐藥，并且由于多周期化療后臟器功能下降、經濟和年齡較大等多方面原因，IA，F(xiàn)LAG或其他大劑量化療方案往往不能使用，使得治療起來比較棘手。因此，探索應用新的治療方法至關重要。我科自2014年5月至2015年4月，應用CHAG雙預激方案對9例不能耐受大劑量化療藥物的復發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)患者進行治療，最終取得滿意的療效，結果如下。

1.材料與方法

1.1材料入選病例為2014年5月至2015年3月就診于我院的復發(fā)性、難治性ANLL患者，共9例，其中男性5例，女性4例；年齡26～61歲，平均年齡43.5歲，>60歲者1例；所有患者均經血常規(guī)、外周血象及骨髓象、細胞化學染色、免疫表型分析、染色體及融合基因等相關檢查，按MICM診斷標準確診，符合文獻診斷標準。按FAB分類，M1 1例，M2 5例，M4 1例，M5 2例；在9例患者中，4例用標準的HA，DA或MA方案誘導化療，并且2個療程后未達CR，而2例在標準的HA，DA或MA方案誘導化療2個療程CR后半年以內復發(fā)，1例則在半年以后復發(fā)，再次使用上述方案無效，2例初診難治。骨髓原始粒細胞比例23%~92.5%。

1.2治療方法高三尖杉酯堿[HHT 1mg/(m2·d)，第1天～第14天，靜脈輸注]、小劑量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小時1次，皮下注射]、粒細胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素[Acla8~10mg/(m2·d)，第1天～第8天，靜脈輸注]。在第1次注射Ara-c之前皮下注射G-CSF 200μg/(m2·d)，如果白細胞計數(shù)>20×109/L，則G-CSF暫停使用，而化療不停止，直至白細胞計數(shù)回落，然后再次使用G-CSF。在用藥第10天左右復查患者骨髓象，若骨髓象已達CR或增生極度低下的情況，則化療停止。

1.3其他治療患者均入住層流病房，實行隔離，常規(guī)應用碳酸氫鈉等漱口液?；熎陂g加強對癥支持治療，給予止吐、保肝、護胃、保護心臟等藥物應用，同時給予水化、堿化等。骨髓抑制期酌情給予成分輸血，尤其重視血小板的輸注，防止重要臟器特別是預防腦出血的發(fā)生；應用粒細胞集落刺激因子縮短粒細胞缺乏時間。若體溫超過38℃時，積極查找感染源，行細菌及真菌等微生物培養(yǎng)，必要時行胸部CT等檢查，及時給予有效抗生素，酌情加用抗真菌藥物。

1.4觀察項目治療前后常規(guī)檢查、肝腎功能、心電圖，同時觀察患者的臨床表現(xiàn)癥狀、體征、胃腸道等不良反應。治療期間適時行血常規(guī)及骨髓細胞形態(tài)學檢查，判斷療效及評估預后。

1.5療效判定根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象、體征等結果，療效評價按照血液病診斷及療效標準(張之南等)進行判定。分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無效(NR)。CR+PR為有效，不良反應按WHO制定的標準確定。

2.結果

9例患者經1個周期CHAG雙預激方案治療后，5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，2例(22.2%)無效(NR),總有效率77.7%。其中2例無效者1例死于重癥肺部感染，1例死于腦出血。造血系統(tǒng)的不良反應主要是骨髓抑制，血象在9例患者中均有不同程度的下降，并且中性粒細胞<0.5×109/L的中位時間為6天。6例(66.7%)患者出現(xiàn)了感染癥狀，主要為上呼吸道、口腔黏膜、肛周、肺部；大部分在采用有效抗生素治療后5～11天能控制感染；而PLT<20×109/L的中位時間為9天，其主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血和鼻衄。非造血系統(tǒng)的不良反應：7例(77.8%)出現(xiàn)嘔吐、乏力、惡心、食欲減退；2例(22.2%)出現(xiàn)肌酐和轉氨酶輕度升高，在護肝利尿治療后均恢復至正常。

3.討論

難治性急性髓系白血病包括復發(fā)AML，繼發(fā)AML，老年AML，原發(fā)耐藥AML及由MDS轉化而來AML。此類疾病對CR維持時間短、易復發(fā)、對化療耐受性差、化療藥物不敏感等特點。據(jù)統(tǒng)計，復發(fā)、原發(fā)耐藥AML，MDS-AML CR率僅為17%~25%。在1995年，日本學者K.-Yamada等首先設計并應用粒細胞集落刺激因子、阿克拉霉素與小劑量阿糖胞苷聯(lián)合方案，即預激方案(CAG方案)，在復發(fā)性、難治性AML的誘導化療中總有效率達到80%以上，并且不良反應較少。在2004年，吳德沛等用HAG或CAG方案治療復發(fā)、難治性ANLL，其總有效率也達到81%。同年，王偉等使用小劑量的阿糖胞苷和小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合G-CSF方案治療低增生性急性髓系白血病14例，其總有效率達到了85.7%，完全緩解率也達到了71.4%，療效與CAG方案相近。在2010年，魏旭東等報道應用CHAG方案治療難治復發(fā)性急性髓系白血病取得滿意療效。雙預激方案可能的作用機制為：①G-CSF可將處于G0期的白血病細胞動員至S期，從而加強Ara-C介導的對AML細胞及其祖細胞(CFU-AML)的細胞毒作用。②G-CSF受體在所有AML的幼稚細胞內均高表達，如果細胞內有G-CSF存在，化療藥物對CFU-AML的殺傷作用增強。③低劑量的G-CSF，ACR，Ara-C同時存在可以抑制CFU-AML的自我更新，誘導AML細胞的進一步分化，與部分化療藥物產生協(xié)同作用。④支持造血，促進造血恢復，加速化療后中性粒細胞的恢復。⑤高三尖杉酯堿(HHT)是作用于細胞周期的非特異性藥物，對AML有特殊治療效果，主要是因為其對骨髓細胞有特異性的細胞毒作用及誘導分化作用，還可誘導白血病細胞進入正常的分化狀態(tài)。在大多數(shù)急性髓系白血病原始細胞上都會有G-CSF受體的表達，因此葸環(huán)類化療藥物和阿糖胞苷聯(lián)用G-CSF可以增強對白血病細胞的抑制作用；同時還可以通過較長療程的使用G-CSF，來發(fā)揮其對白血病細胞的誘導分化作用，從而使腫瘤細胞的自我更新得到抑制。在小劑量阿糖胞苷療程在延長至14天后，既能使阿糖胞苷對G-CSF誘導白血病細胞更敏感，也可以發(fā)揮對正常骨髓細胞的保護作用。

常規(guī)的HA，DA，MA化療方案對大部分復發(fā)性、難治性急性髓系白血病(ANLL)患者效果不太理想，產生耐藥，其中又由于多周期化療后臟器功能下降、年齡較大及經濟等問題又往往對IA，F(xiàn)LAG或其他大劑量化療方案不能使用。因此我院結合以上化療方案的特點及優(yōu)勢，自2014年起，對我院的9例復發(fā)性、難治性ANLL患者采用了CHAG化療方案，5例(55.5%)患者取得完全緩解(CR)，2例(22.2%)獲部分緩解(PR)，總有效率77.7%，治療效果較好。通過治療及觀察，我們看出CHAG方案對于復發(fā)、難治及不能耐受大劑量化療的ANLL患者治療較好，并且不良反應輕，符合中國的太極精神——“四兩撥千斤、以柔克剛”，值得在臨床推廣應用。我們的體會是要用好粒細胞集落刺激因子G-CSF，以及結合患者的血常規(guī)、骨髓象、肝腎功能及體力狀況，實行可控制的個體化治療原則。對于造血生長因子聯(lián)合小劑量阿糖胞苷和其他化療藥物的Priming therapy方案，療效也受到了多數(shù)研究的認可，我們也取得了可喜的預期效果，但我們研究例數(shù)不多，隨訪時間不長，是否能作為臨床的一線方案有待于多中心的臨床隨機對照研究來進一步論證。

參考文獻

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