王冬梅 李英華 郭素青 李志賞 張永曉

（衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院血液科，河北 衡水 053000）

冷凝集素綜合征伴單克隆免疫球蛋白Mκ血癥的臨床分析

王冬梅 李英華 郭素青 李志賞 張永曉

（衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院血液科，河北 衡水 053000）

目的 分析冷凝集素綜合征伴單克隆免疫球蛋白Mκ血癥的臨床資料，提高對本病的認識。方法 分析1例冷凝集素綜合征伴單克隆免疫球蛋白Mκ血癥患者的臨床資料并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。結(jié)果 該例患者未發(fā)現(xiàn)明顯基礎(chǔ)疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的與寒冷相關(guān)的血管內(nèi)溶血，實驗室檢查抗人球蛋白試驗C3陽性，IgM-KAP型M蛋白血癥，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療后效果欠佳，利妥昔單抗治療有效。結(jié)論 冷凝集素綜合征患者應(yīng)該常規(guī)檢查免疫球蛋白及免疫固定電泳除外淋巴漿細胞增殖性疾病，在注意保暖的同時，應(yīng)用利妥昔單抗可望控制溶血。

冷凝集素綜合征；單克隆免疫球蛋白Mκ血癥；利妥昔單抗

冷凝集素綜合征（CAS）分為原發(fā)性及繼發(fā)性，原發(fā)性冷凝集素綜合征伴單克隆免疫球蛋白血癥者少見，現(xiàn)將我院成功治療的1例結(jié)合文獻總結(jié)如下，以提高對本病的認識。

1　臨床資料

患者女性，73歲，主因間斷乏力、尿色加深2～3個月，加重10 d于2013年12月25日入院?；颊哂谌朐呵?～3個月無明顯誘因出現(xiàn)乏力，活動后加重，伴尿色加深，呈濃茶色，在我院查血常規(guī)（2012年1月6日）：血常規(guī)：Hb 41 g/L，WBC 3.54×109/L，N 70.3%，L 24.3%，PLT 163×109/L，Ret 7.7%，尿常規(guī)：WBC 2+，PRO 2+，BLD 3+，GLU 2+。肝功能：Tbil 198.6 μmmol/L（3.4～25 μmmol/L），Dbil 20.2 μmmol/L（0～3.4 μmmol/L），Ibil 178.4 μmmol/L（0 ～21μmmol/L），心電圖：竇性心律，T波廣泛低平。腹部B超（2012年1月7日）：肝內(nèi)多發(fā)囊性回聲團。脾臟稍大?？购丝贵w、自身抗體陰性。乙肝六項、丙肝抗體、艾滋病梅毒抗體均陰性。直接抗人球蛋白試驗：C3陽性。診斷：自身免疫性溶血性貧血，給予甲潑尼龍80 mg，qd靜滴，人免疫球蛋白25 g，qd靜滴5 d，并輸注洗滌紅細胞2 U，病情逐漸好轉(zhuǎn)，2012年1月19日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.31×109/L，N 48.5%，L 42.4%，Hb 76 g/L，血小板279×109/L，Ret 4%。血生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶9 U/L，總蛋白65.5 g/L，白蛋白26.2 g/L，Tbil 28.6 μmol/L，Dbil 9.9 μmol/L，Ibil 18.7 μmol/L，2012年1月20日患者自覺乏力明顯減輕，食欲好轉(zhuǎn)，尿色變淺，病情好轉(zhuǎn)，帶藥出院。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片48 mg Qd，逐漸減量，每2周復(fù)查一次血常規(guī)：Hb由96 g/L→84 g/L→73 g/L（甲潑尼龍16 mg Qd），2012年3月29日就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，將甲潑尼龍片加量為28 mg，qd，并加用環(huán)孢素100 mg Tid，仍每2周復(fù)查一次，患者血紅蛋白逐漸升高至正常，由73 g/L→97 g/L→105 g/L→110 g/L→114 g/L，網(wǎng)織紅細胞逐漸正常，但隨著糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素逐漸減量，患者血紅蛋白再次呈下降趨勢，自2012年6月20日Hb 113 g/L→112 g/L→102 g/L→102 g/L→99 g/L→77 g/L（2012年11月14日甲潑尼龍16 mg，qd）。因病情反復(fù)，2012年12月6日骨髓涂片：骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系減少，紅系幼紅細胞增生，可見雙核、多核幼紅細胞，成熟紅細胞大小不一，多嗜紅細胞易見。巨核細胞72個，血小板成堆可見。診斷意見：骨髓象顯示幼紅細胞明顯增生，請查溶血機制。骨髓活檢：骨髓增生極度活躍，粒紅比例減低。粒系各階段細胞均可見，可見散在原早期細胞，未見幼稚細胞簇，可見巨幼樣改變，可見嗜酸性細胞，紅系以中晚期細胞為主，可見早幼紅細胞、大小幼紅細胞、巨幼紅細胞。巨核細胞數(shù)量形態(tài)正常。可見淋巴細胞、漿細胞其比例正常。未見成團異常細胞，未見纖維組織增生，銀染色（-）。診斷意見：目前組織形態(tài)顯示紅系增生活躍，請結(jié)合臨床動態(tài)觀察。于2012年12月11日于北京協(xié)和醫(yī)院查Coombs'分型，本周蛋白測定陽性。尿液KAP 19.7 mg/dL，結(jié)果分析：IgM-KAP型M蛋白血癥。結(jié)合患者存在低溫下的紅細胞自身凝集伴溶血現(xiàn)象，經(jīng)37 ℃溫浴后凝集現(xiàn)象消失，診斷為原發(fā)性冷凝集素綜合征伴單克隆免疫球蛋白IgMκ血癥。2013年1月24日給予利妥昔單抗600 mg靜滴，過程順利，但于次日因肺部感染加重而未再繼續(xù)應(yīng)用利妥昔單抗，2013年2月2日出院。出院后口服巰嘌呤片25 mg口服1次/晚，甲潑尼龍片16 mg口服1次/早，病情逐漸好轉(zhuǎn)，尿色正常，血常規(guī)Hb逐漸升高，至2013年10月8日血紅蛋白為101 g/L，Ret 1.6%。本次因近10 d來再次出現(xiàn)尿色加深而入住我院。入院后給予利妥昔單抗600 mg靜滴Qw，共3次，因合并上呼吸道感染未再應(yīng)用第4次，之后患者門診隨訪病情再次控制，2014年3月4日復(fù)查血紅蛋白110 g/L，網(wǎng)織紅細胞1.3%，免疫球蛋白IgM 6.1 g/L，未再應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，繼續(xù)門診隨診中。

2　討 論

1953年由Schudotes首先報道并命名了冷凝集素綜合征（CAS），CAS在自身免疫性溶血性貧血中較為少見，僅占10%～20%，一般多見于老年，臨床上分為原發(fā)性及繼發(fā)性，與溫抗體型自身免疫性溶血性貧血略有不同，絕大多數(shù)CAS為繼發(fā)性的，最常見的基礎(chǔ)疾病是淋巴漿細胞增殖性疾病，如淋巴漿細胞瘤/巨球蛋白血癥，意義未明單克隆球蛋白血癥（MGUS），也可繼發(fā)于結(jié)締組織病、病毒感染或支原體肺炎等；僅約10%CAS原因不明，為原發(fā)性[1]。CAS因其發(fā)病率低而未能引起臨床醫(yī)師重視，本例患者發(fā)病近1年后2次入院多方就診才得以診斷。該病在挪威患病率為16/10萬，年發(fā)病率為1/10萬，我國對該病尚缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料。

原發(fā)性CAS中有95%的患者伴有高效價的單克隆性質(zhì)冷抗體，其中約90%是κ輕鏈的IgM，IgG或IgA罕見，單克隆IgMκ靶抗原是紅細胞膜I/i抗原，單克隆IgMκ的病理來源細胞可能是骨髓克隆性CD20+Cyk+B淋巴細胞，并伴有IgHV4-34片段重排，長期追蹤研究表明，CD20+Cyk+B淋巴細胞群呈良性增殖，與淋巴漿細胞惡性疾病發(fā)生無必然聯(lián)系，單克隆IgMκ介導(dǎo)的溶血發(fā)生呈慢性持續(xù)性[2]。對于原發(fā)性CAS與淋巴漿細胞增殖性疾病之間的關(guān)系也有另外的說法，Berentsen[3]等對既往診斷為原發(fā)CAS的86例患者骨髓標本重新進行檢查發(fā)現(xiàn)骨髓中B細胞具有克隆增殖特征，90%患者骨髓中存在克隆性CD20+，K+B細胞，依據(jù)國際分類50/66（76%）份骨髓B細胞符合LPL/ WM和邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤特征，即原發(fā)性CAS在多年后有可能演變?yōu)長PL/WM及邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。Randen[4]等認為冷凝集素綜合征相關(guān)的淋巴增殖性疾病是與淋巴漿細胞腫瘤截然不同的B細胞淋巴瘤。當CAS確診后，即使就診時免疫球蛋白水平正常，也應(yīng)通過免疫固定電泳尋找單克隆冷抗體的證據(jù)，并尋找原發(fā)基礎(chǔ)疾病，有條件者可通過流式細胞儀尋找骨髓克隆性CD20+Cyk+B淋巴細胞群及PCR反應(yīng)識別IgHV4-34片段重排，并應(yīng)該密切隨訪，關(guān)注有無淋巴增殖性疾病的轉(zhuǎn)化。

原發(fā)性CAS的治療原則首先為保暖，盡量避免輸血，因輸血會帶人體內(nèi)新鮮補體進而加重溶血，急性發(fā)作期患者因重度貧血危及生命時可輸注洗滌紅細胞，輸注時最好預(yù)熱至37 ℃，糖皮質(zhì)激素是治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的一線藥物，但對CAS效果欠佳[5]，利妥昔單抗是人源化、嵌合的單克隆抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗單藥治療CAD是重要的治療進展[6]，該患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素等免疫抑制劑一度有效，但存在依賴現(xiàn)象，減量后病情不能被控制，曾2次應(yīng)用利妥昔單抗，雖然未能足量應(yīng)用，但2次效果均較好，溶血均被控制，隨診至目前溶血控制良好，IgM逐漸下降，血紅蛋白逐漸上升至正常，單克隆IgM-KAP型M蛋白血癥水平逐漸減低，結(jié)合檢索上述文獻資料，應(yīng)該進一步隨訪，有可能是持續(xù)存在單克隆IgM-KAP型M蛋白血癥的冷抗體自免溶貧，也有可能在將來能發(fā)展為典型的巨球蛋白血癥。臨床上遇到老年的自免溶貧應(yīng)該盡早地查免疫球蛋白除外淋巴漿細胞增殖性疾病，并積極行骨髓檢查。

[1] 張之南,李蓉生.紅細胞基礎(chǔ)與臨床[M].北京:科學(xué)出版社,2000: 222.

[2] 張之南,郝玉書,趙永強,等.血液病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2011:429.

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R556.6

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1671-8194（2015）33-0198-02