張世德 黃琳

丁胺卡那霉素的藥物學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

張世德 黃琳

丁胺卡那霉素是氨基糖苷類抗生素中半合成卡那霉素A的衍生物, 其理化、藥理學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))特點(diǎn)與其他氨基糖苷抗生素相似, 且優(yōu), 特別對(duì)其他氨基糖苷類抗生素的耐藥菌株具有較強(qiáng)的殺傷力。本文從丁胺卡那霉素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)三個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行總結(jié)分析, 以期對(duì)臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

丁胺卡那霉素；藥物代謝動(dòng)力學(xué)；膿毒癥；不良反應(yīng)

丁胺卡那霉素是氨基糖苷類抗生素中半合成卡那霉素A的衍生物, 其理化、藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與其他氨基糖苷類抗生素相似, 且優(yōu), 特別對(duì)其他氨基糖苷類抗生素的耐藥菌株具有較強(qiáng)的殺傷力, 因而有很廣闊的應(yīng)用前途。

丁胺卡那霉素是廣譜抗生素, 易溶于水, 室溫下水溶液穩(wěn)定, 肌內(nèi)注射、靜脈滴注均可, 在pH>7的條件下具有很強(qiáng)的抗菌活性。

1 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

口服不吸收, 胃腸外給藥時(shí)吸收、分布和排泄與卡那霉素相似。肌內(nèi)注射0.4 g后1 h血液內(nèi)達(dá)到最高濃度為20 mg/L, 靜脈滴注同劑量藥物2～3 min后達(dá)到最高濃度60 mg/L,1 h后迅速降至20～30 mg/L, 靜脈滴注后立即達(dá)到最高濃度38 mg/L。對(duì)敏感細(xì)菌感染者, 丁胺卡那霉素的臨界殺菌濃度是16 mg/L,治療范圍內(nèi)的血藥濃度為20～25 mg/L。

丁胺卡那霉素易分布到組織和體液中, 在胸腔和腹腔滲透液中易達(dá)到治療濃度。此藥較難通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液,但當(dāng)患腦膜炎時(shí)其透過率升高, 清除方式主要通過濾過以活性型排出［1,2］。

2 臨床應(yīng)用

氨基糖苷類抗生素在感染性疾病的抗菌方法中占有重要地位, 而丁胺卡那霉素尤為重要。通常采用肌內(nèi)注射或靜脈滴注方式給藥。靜脈滴注1次/d, 溶于0.9%氯化鈉注射液200 ml, 保證其濃度<5 mg/ml。靜脈滴注2～3 d后, 可改為肌內(nèi)注射。初劑量通常為7.5 mg/kg, 以后給藥為1次/12 h, 其公式是持續(xù)用藥劑量=初劑量(mg)。

2.1 膿毒癥 丁胺卡那霉素是治療重癥化膿性感染的首選藥物。不管是在病原菌分離前, 還是在確定其抗菌譜均可選用丁胺卡那霉素［3］；考慮到膿毒性疾病病原菌的多元性, 丁氨卡那霉素聯(lián)用頭孢唑啉、頭孢噻肟或氨芐青霉素以及其他β-內(nèi)酰胺類抗生素更為合理。但兩者不宜混合在一起注射,應(yīng)先后單獨(dú)注射, 否則會(huì)使兩種藥物的效價(jià)降低或失效。

2.2 泌尿道感染 由于丁胺卡那霉素對(duì)革蘭陰性菌所致尿路感染的幾種常見致病菌的敏感性稍高于慶大霉素和妥布霉素, 并且丁胺卡那霉素可在腎組織和尿中達(dá)到高濃度, 故在泌尿系統(tǒng)各種感染性疾病治療中占有重要地位, 除外綠膿桿菌, 其他各種病原菌所致無并發(fā)癥的感染, 劑量為0.2 g/次,2次/d；有并發(fā)癥或復(fù)發(fā)者, 尤其是綠膿桿菌所致尿路感染,劑量為0.4 g/次,1～1.4 g/d, 也可取得滿意療效。

2.3 重癥支氣管和肺部感染 對(duì)于腎功能正常的急性細(xì)菌性肺炎患者, 給予肌內(nèi)注射丁胺卡那霉素0.2 g或0.4 g, 藥物迅速吸收, 注射后1 h即出現(xiàn)峰值, 以后血藥水平逐漸降低。療程為10～12 d。對(duì)慢性支氣管炎伴隨支氣管擴(kuò)張的患者,用支氣管鏡或喉注射器滴入丁胺卡那霉素溫溶液(丁胺卡那霉素0.2 g加入5 ml溫生理鹽水中)0.4 g/d, 0.2 g/次,2次/d,療程為7～10 d, 療效滿意。這主要是因?yàn)橥ㄟ^支氣管鏡局部滴入應(yīng)用丁胺卡那霉素, 可使藥物在支氣管分泌物中對(duì)大多數(shù)致菌達(dá)到殺傷的最高濃度, 促進(jìn)化膿性慢性支氣管炎感染病灶的凈化。

2.4 其他疾病 丁胺卡那霉素除以上應(yīng)用外還可用于胃腸疾病、腹膜炎、膜腔膿腫等, 對(duì)此類疾病的療效可以達(dá)到75%～80%, 其中包括耐慶大霉素菌株所致的感染［3］；治療惡性腫瘤的嚴(yán)重感染的總有效率達(dá)到60%, 這類感染的致病菌多數(shù)克雷伯氏菌、艾氏菌或銅綠假單胞菌, 其治愈率低的原因可能是由于基礎(chǔ)疾病重, 患者體質(zhì)弱和感染嚴(yán)重所致。另外, 丁胺卡那霉素對(duì)各年齡組兒童的重癥感染均有很高療效。

3 不良反應(yīng)

3.1 腎毒性 有人對(duì)1萬名使用各種氨基糖苷類藥物的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 發(fā)現(xiàn)使用丁胺卡那霉素發(fā)生腎毒性的患者占9.4%。這是在氨基糖苷類對(duì)腎臟影響最小的藥物。主要機(jī)制是本藥與腎小管上皮細(xì)胞膜上Mg2+競爭, 使線粒體不能控制K+、Na+滲入而腫脹, 同時(shí)Ca2+的攝入量及速度明顯減低,致使線粒體呼吸作用和氧耗減低, 基于以上變化, 從而出現(xiàn)腎毒性。如防止腎毒性發(fā)生, 無論腎功能正常與否, 均應(yīng)經(jīng)常測定血藥濃度, 并且療程總劑量應(yīng)限制在15 g以下。

3.2 耳毒性 主要是耳蝸毒性, 發(fā)生率為13.9%, 前庭毒性發(fā)生率為2.8%。雖然目前中毒機(jī)制尚未完全明確, 但用藥后動(dòng)物內(nèi)耳毛細(xì)胞中的溶酶體幾乎均表現(xiàn)為多泡體, 并發(fā)現(xiàn)溶酶體增大、移位, 其中的小泡融成大空泡樣溶酶體, 在胞質(zhì)溶解, 胞內(nèi)容物外溢及壞死的細(xì)胞中溶酶體消失。提示溶酶體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物的蓄積溶酶體過載、破裂導(dǎo)致細(xì)胞自溶是藥物損害內(nèi)耳的可能機(jī)制之一。丁胺卡那霉素引起的耳毒性, 聽力損害較前庭損害嚴(yán)重。前者表現(xiàn)為聽力減退, 后者表現(xiàn)為頭暈。所以在治療期間, 要經(jīng)常檢查聽力, 每周不應(yīng)少于1次。

3.3 低血鎂癥 引起低血鎂癥, 只發(fā)生在長期用藥者。鎂的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定主要取決于腎小管對(duì)鎂的重吸收, 長期高濃度的使用氨基糖苷類抗生素可造成其腎臟內(nèi)的積累, 從而引起鎂在腎小管的丟失。盡管這種較少見, 但還應(yīng)常規(guī)也監(jiān)測血鎂濃度。

3.4 過敏反應(yīng) 主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、頭痛等。對(duì)發(fā)生過敏反應(yīng)患者應(yīng)及時(shí)停藥, 以苯海拉明、氯化鈣等藥物治療。對(duì)其他氨基糖苷類抗生素過敏者, 對(duì)丁胺卡那霉素可能出現(xiàn)交叉過敏反應(yīng)。

4 耐藥性

丁胺卡那霉素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是由染色體介導(dǎo)的, 由于質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥菌細(xì)胞產(chǎn)生某種酶使抗生素鈍化,已知鈍化酶使氨基糖苷類抗生素分子鈍化的過程是通過磷酸化、腺嘌呤化或乙?；?種方式而實(shí)現(xiàn)的。在常見的能破壞氨基糖苷類抗生素的10種鈍化酶中只有6-N乙酰轉(zhuǎn)移酶能滅活丁胺卡那霉素活性, 并使其對(duì)革蘭陰性菌(陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙霉氏菌和綠膿桿菌)的某些臨床分離菌株耐藥［4］。丁胺卡那霉素應(yīng)用初期, 人們便致力于選擇性地限制該藥的應(yīng)用, 以預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生, 經(jīng)過數(shù)十年的臨床應(yīng)用, 發(fā)現(xiàn)綠膿桿菌對(duì)丁胺卡那霉素的耐藥性有增加趨勢, 但對(duì)其他假單胞菌屬的耐藥性未見明顯效變［5］。

丁胺卡那霉素系廣譜抗生素, 系氨基糖苷類藥物中的一線治療藥物, 臨床應(yīng)用國外已占氨基糖苷類藥物的90%, 我國隨著國民經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展, 人民生活水平的不斷提高, 丁胺卡那霉素的臨床應(yīng)用也將大大超過其他氨基糖苷類的應(yīng)用。在療效上, 過去幾十年中氨基糖苷類抗生素沒有一個(gè)優(yōu)于丁胺卡那霉素。特別是對(duì)于一些氨基糖苷類藥物的耐藥菌株所致的重癥化膿性感染, 丁胺卡那霉素有著很高的療效。

［1］ Навашин СМ, 于守汎. 丁胺卡那霉素的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用. 國外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)),1989(5):365-368.

［2］ Соколова ВИ, 于守汎. 用丁胺卡那霉素治療內(nèi)科感染炎癥性疾病. 國外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)),1991(4):291-293.

［3］ 徐剛, 鄭德灝. 慶大霉素所致腎功能損害. 武漢醫(yī)學(xué)雜志,1990,14(1):61-62.

［4］ 楊俊何. 氨基糖苷抗生素類的耐藥性. 國外藥學(xué)(抗生素分冊(cè)),1986(6):474-475.

［5］ 沈湘卿. 廣東省保險(xiǎn)市場調(diào)查報(bào)告. 保險(xiǎn)研究,2003,24(7).59-61.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.180

2015-03-18］

402289 重慶市江津區(qū)第二人民醫(yī)院(張世德) ；重慶市江津區(qū)西湖衛(wèi)生院(黃琳)