李盛村，王國(guó)祥

絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生中作用機(jī)制的研究進(jìn)展①

李盛村，王國(guó)祥

骨關(guān)節(jié)炎是發(fā)生在老年人群和運(yùn)動(dòng)員中的常見疾病。絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是應(yīng)力敏感分子，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，與軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解存在密切聯(lián)系。本文綜述近年來(lái)骨關(guān)節(jié)炎和MAPKs家族蛋白相關(guān)的研究。

絲裂原活化蛋白激酶；骨關(guān)節(jié)炎；應(yīng)力；綜述

[本文著錄格式]李盛村，王國(guó)祥.絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生中作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2015,21(3):292-295.

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骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是以慢性進(jìn)行性軟骨退變、骨質(zhì)增生和軟骨下骨硬化等為特點(diǎn)的關(guān)節(jié)疾病，老齡和過(guò)度應(yīng)力是骨關(guān)節(jié)炎的主要致病因素，常見于過(guò)度訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)員和老年人群中。X線檢查發(fā)現(xiàn)，約37%的美國(guó)人口有骨關(guān)節(jié)炎樣表現(xiàn)[1]，嚴(yán)重影響這些人群的生活質(zhì)量。然而骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，有待繼續(xù)深入研究。日常活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力刺激對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展有重要影響，而絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)家族蛋白又是重要的應(yīng)力響應(yīng)信號(hào)分子，MAPKs與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究正成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)共同關(guān)注的熱點(diǎn)內(nèi)容。

1 MAPKs信號(hào)通路及其生物學(xué)作用

MAPKs是重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，主要包括3種蛋白：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERKs)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)[2]。MAPKs家族蛋白有一定程度相似的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)，也有特異性細(xì)胞生物學(xué)效益，從細(xì)胞表面到細(xì)胞核，參與多種細(xì)胞生理活動(dòng)，包括調(diào)控細(xì)胞分化、增殖和細(xì)胞凋亡[3]。MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞內(nèi)具有高度的生物進(jìn)化保守性，通過(guò)經(jīng)典的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)磷酸化過(guò)程(MAPKKK-MAPKK-MAPK)實(shí)現(xiàn)磷酸化，產(chǎn)生生物效益[4]。

p38MAPK在軟骨細(xì)胞中的作用是目前研究的焦點(diǎn)。當(dāng)軟骨細(xì)胞受到力學(xué)刺激后，p38MAPK磷酸化，引起下游靶基因特異性表達(dá)增加，產(chǎn)生不同的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)[5]。兔膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞加載周期性張應(yīng)力，與低應(yīng)力產(chǎn)生效果相反，高應(yīng)力促進(jìn)p38MAPK磷酸化產(chǎn)物增多，同時(shí)下游產(chǎn)物基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase,MMP-13)的活化和表達(dá)隨之增多，而MMP-13過(guò)度表達(dá)又可以通過(guò)正反饋促進(jìn)MAPK的級(jí)聯(lián)磷酸化過(guò)程，進(jìn)一步激活p38MAPK，最終導(dǎo)致基質(zhì)降解與軟骨細(xì)胞凋亡[6]。

ERKs能夠被分裂素和生長(zhǎng)因子激活，而JNK和p38MAPK被免疫因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1激活。此外，細(xì)胞間壓力(熱應(yīng)力或者滲透壓)改變、氧化代謝產(chǎn)物和紫外線照射均能激活和誘導(dǎo)JNK和p38MAPK活性[7-9]。由此可知，在細(xì)胞中，諸如炎癥因子和理化因素增多，及過(guò)度應(yīng)力等不利于細(xì)胞生存的環(huán)境會(huì)促進(jìn)MAPKs家族不同蛋白成員含量和活性的改變，引發(fā)不同的生物學(xué)效益；反之，抑制MAPSs家族相關(guān)上下游通路可能

會(huì)為關(guān)節(jié)修復(fù)帶來(lái)新的希望[10]。

2 應(yīng)力調(diào)節(jié)MAPK通路與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生

2.1 MAPKs介導(dǎo)應(yīng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

關(guān)節(jié)承載身體重量，輔助完成各種肢體動(dòng)作，緩沖多種形式的應(yīng)力，而應(yīng)力是引發(fā)和促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的重要因素。應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)中各種組織(軟骨、滑膜和軟骨下骨)的影響除了物理作用外，還包括引起組織中特異性基因表達(dá)的改變[11]。應(yīng)力引起的分子和細(xì)胞水平的改變，是通過(guò)力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多條力學(xué)信號(hào)響應(yīng)通路被證實(shí)和發(fā)現(xiàn)[12]。

應(yīng)力引起軟骨細(xì)胞骨架的重排以及細(xì)胞外基質(zhì)的理化環(huán)境調(diào)整，激發(fā)力學(xué)作用局部組織p38MAPK或JNK活性增加；這些信號(hào)分子可以與細(xì)胞膜上整合素β結(jié)合，實(shí)現(xiàn)應(yīng)力信號(hào)由細(xì)胞外傳遞至細(xì)胞內(nèi)，最終引起靶向轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)[13]。機(jī)械牽張力對(duì)人類靜脈作用后可以激活p38MAPK，并且與細(xì)胞凋亡有關(guān)[14]。在軟骨細(xì)胞中，過(guò)度應(yīng)力刺激導(dǎo)致軟骨病理性改變[15]，產(chǎn)生大量誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)，形成一個(gè)由p38MAPK、核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)、環(huán)氧酶-2和前列腺素E2等多種因子參與的組織分解代謝惡性循環(huán)過(guò)程，最終破壞纖維軟骨和透明軟骨組織[16-17]。

研究人員采用力學(xué)方式制造骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)機(jī)械損傷后，軟骨及周圍組織MAPKs活性增加，而p38或者ERK途徑抑制劑能夠顯著減少損傷相關(guān)的軟骨細(xì)胞死亡和蛋白聚多糖丟失[18]。對(duì)原代培養(yǎng)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞施加高強(qiáng)度張力，能夠引起TNF-α和p38MAPK升高[19]。熱應(yīng)力和機(jī)械應(yīng)力能夠?qū)е氯讼リP(guān)節(jié)處軟骨細(xì)胞凋亡，伴p38磷酸化增加；而使用p38MAPK特異性抑制劑SB203580或p38 siRNA基因沉默后，p38MAPK磷酸化和軟骨細(xì)胞凋亡均下降[3]。這些研究提示，機(jī)械應(yīng)力引起p38MAPK和細(xì)胞凋亡同時(shí)升高，與骨關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞表現(xiàn)一致；而通過(guò)對(duì)應(yīng)方法抑制p38MAPK，可以減少軟骨細(xì)胞凋亡，靶向抑制p38MAPK具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 骨關(guān)節(jié)炎與MAPK相關(guān)研究

骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和軟骨下骨中MAPKs表達(dá)已經(jīng)存在一些相關(guān)研究。有研究指出，來(lái)自骨關(guān)節(jié)炎患者和健康人的軟骨細(xì)胞中均表達(dá)p38MAPK，但是骨關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出更高的p38磷酸化水平。由此表明p38MAPK具有一定的生理功能，但炎癥環(huán)境或者過(guò)度機(jī)械刺激引起更多的p38MAPK活化，可能參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展過(guò)程。

Rosenzweig等采用自制機(jī)械載荷裝置，使用離體骨軟骨移植組織塊制造壓縮損傷模型，損傷后即刻觀察到大量細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象集中于細(xì)胞表面，而50%細(xì)胞死亡見于中部區(qū)域，25%細(xì)胞死亡見于深部區(qū)域；與此一致，p38和ERK表達(dá)在對(duì)應(yīng)部位增加；抑制p38或者ERK可能通過(guò)減少caspase-3，增加細(xì)胞生存能力[20]。有研究者對(duì)軟骨進(jìn)行持續(xù)循環(huán)張力干預(yù)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor beta 1, TGF-β1)及其下游p38MAPK參與軟骨鈣化過(guò)程的調(diào)節(jié)[21]?？梢奙APKs對(duì)機(jī)械損傷應(yīng)答是復(fù)雜的，根據(jù)時(shí)間和深度不同，發(fā)生在軟骨細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)應(yīng)答模式并不一致。

有相反的研究指出，抑制p38通路導(dǎo)致大鼠動(dòng)物模型產(chǎn)生骨關(guān)節(jié)炎樣改變，p38MAPK信號(hào)通路對(duì)維持關(guān)節(jié)健康有重要作用，而抑制p38MAPK通路能夠?qū)е聡?yán)重的軟骨退行性改變[22-23]。

大部分現(xiàn)有研究均支持p38MAPK和ERK涉及軟骨凋亡和基質(zhì)降解，通過(guò)抑制異常升高的p38MAPK有利于骨關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)歸。然而目前有關(guān)MAPKs其他成員對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的貢獻(xiàn)方面，到底是激活骨關(guān)節(jié)炎中MAPKs還是抑制MAPKs更有利于骨關(guān)節(jié)炎的病程，還存在爭(zhēng)議，有進(jìn)一步研究的必要。

3 MAPKs介導(dǎo)的軟骨退變

3.1 MAPKs與軟骨細(xì)胞凋亡

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生過(guò)程中，軟骨細(xì)胞凋亡是軟骨退行性變的生物學(xué)基礎(chǔ)，而MAPKs與軟骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。在相關(guān)的細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，化療或者氧化應(yīng)激能激活p38MAPK，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡[24]。而在軟骨細(xì)胞中，p38MAPK和細(xì)胞凋亡也有這種聯(lián)系。

一氧化氮(nitric oxide,NO)誘導(dǎo)兔子關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡增加，軟骨中p38MAPK、NF-κB、caspase-3等蛋白表達(dá)增加，而這種細(xì)胞凋亡可以被p38MAPK特異性抑制劑削弱[25]。IL-1β可以誘導(dǎo)軟骨組織中一氧化氮和前列腺素E2增加，而使用抗氧化劑SeMet預(yù)處理軟骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)一氧化氮濃度減少，p38MAPK活性降低[26]。抗氧化劑減少一氧化氮濃度和p38MAPK活性的效應(yīng)，可能是通過(guò)終止了ONOO-產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)，繼而阻止了iNOS/一氧化氮信號(hào)通路傳播形成的惡性循環(huán)，減少軟骨細(xì)胞凋亡。

有研究通過(guò)磷酸鹽(Pi)刺激生長(zhǎng)板內(nèi)的軟骨細(xì)胞，能夠減少活性細(xì)胞數(shù)量，末端標(biāo)記法陽(yáng)性細(xì)胞減少，DNA降解水平增加，表明細(xì)胞凋亡增加；通過(guò)一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME阻礙一氧化氮的產(chǎn)生，減少了Pi誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡[27]。采用硝普鈉產(chǎn)生一氧化氮刺激人類關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)JNK的產(chǎn)生依賴于硝普鈉的濃度，并且與軟骨細(xì)胞凋亡聯(lián)系[28]。

一氧化氮和超氧化物結(jié)合導(dǎo)致過(guò)氧硝酸鹽ONOO-形成，繼而刺激p38MAPK和ERK1/2磷酸化；此后p38MAPK進(jìn)一步激活促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)合成iNOS和環(huán)氧化酶-2蛋白，導(dǎo)致一氧化氮和前列腺素E2形成，產(chǎn)生一個(gè)對(duì)軟骨細(xì)胞破壞的惡性循環(huán)過(guò)程[29]。抑制p38MAPK或者ERK1/2阻斷這一過(guò)程，可以起到保護(hù)關(guān)節(jié)和減緩骨關(guān)節(jié)炎病程的作用[30]。

在機(jī)械力學(xué)損傷的牛關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中使用ERK抑制劑U0126后，出現(xiàn)強(qiáng)效的促生存效應(yīng)；而添加p38MAPK抑制劑SB202190后，ERK的作用并不受p38MAPK的阻斷而改變[18]。表明ERK和p38MAPK在胞外是相對(duì)獨(dú)立的兩條途徑，在促進(jìn)凋亡方面具有協(xié)同增強(qiáng)效益。這兩條信號(hào)通路可能在核內(nèi)交叉于某處，共同作用于轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡。增加Ⅲ型磷酸二酯酶選擇性抑制劑cilostazol的劑量，能夠阻止實(shí)驗(yàn)性大

鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中軟骨細(xì)胞p53和p38MAPK的上調(diào)，抑制caspases-3、caspases-7、caspases-8的活性，對(duì)抗一氧化氮導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞生存能力下降[31]。ERK和p38MAPK在轉(zhuǎn)錄水平上可能都是促進(jìn)了caspase-3等凋亡蛋白，發(fā)揮一氧化氮誘導(dǎo)的凋亡效益。

3.2 MAPKs調(diào)控MMPs

關(guān)節(jié)軟骨為透明軟骨，由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)組成。骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生后軟骨發(fā)生退行性改變的原因，除了軟骨細(xì)胞凋亡和死亡外，還與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)。軟骨細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)遭到破壞，影響細(xì)胞生存環(huán)境中蛋白聚糖和膠原的改變，導(dǎo)致基質(zhì)對(duì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和結(jié)構(gòu)支持發(fā)生異常，是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的重要因素。

目前研究認(rèn)為，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解增加主要與MMPs的分泌有密切聯(lián)系。MMPs家族有多個(gè)成員，其中與軟骨基質(zhì)降解關(guān)系研究最多的是MMP-3與MMP-13[32]。Zeng等研究發(fā)現(xiàn)，MMP-13在IL-1β誘導(dǎo)的SW1353軟骨瘤中表達(dá)增加，在前交叉韌帶切斷制造的骨關(guān)節(jié)炎模型也增加表達(dá)；加入MAPK抑制劑可以抑制MMP-13的產(chǎn)生[33]。類似方法制作的大鼠軟骨機(jī)械損傷模型中，損傷后股骨遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)軟骨中MMP-3表達(dá)增高，軟骨外基質(zhì)中膠原類型比例改變[34]。

在人類軟骨細(xì)胞中，抑制ERK可以特異性減少IL-1β誘導(dǎo)的MMP-13產(chǎn)生，但選擇性抑制p38和JNK并不引起IL-1β誘導(dǎo)的MMP-13減少。關(guān)節(jié)保護(hù)素ITZ-1也選擇性抑制IL-1β誘導(dǎo)的ERK活性，但不影響p38和JNK活性，起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[35-36]。機(jī)械壓縮軟骨20 min和1 h后，軟骨及其周圍組織中p38MAPK活性增加，軟骨中MMP-13和TNF-α表達(dá)增加；抑制p38MAPK或ERK能夠顯著減少損傷相關(guān)的軟骨細(xì)胞凋亡和蛋白聚糖丟失[18]。

骨關(guān)節(jié)炎中，MMPs的增加導(dǎo)致軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解的作用比較明確。但MAPK家族各成員在促進(jìn)軟骨中MMPs表達(dá)的作用可能會(huì)因誘導(dǎo)方法和取材不同而產(chǎn)生差異。在IL-1β誘導(dǎo)的軟骨破壞中，ERK促進(jìn)MMP-13表達(dá)比p38MAPK和JNK效益顯著；但在機(jī)械誘導(dǎo)的軟骨損傷中，p38MAPK、ERK與上調(diào)MMPs更為密切。

綜上所述，MAPKs是應(yīng)力響應(yīng)信號(hào)通路，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。MAPKs在軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解方面存在密切聯(lián)系。然而區(qū)分不同MAPKs家族成員的不同生物學(xué)效益，對(duì)于準(zhǔn)確和全面理解骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的分子機(jī)制大有裨益。繼續(xù)深入和細(xì)化p38MAPK和ERK與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，可能為骨關(guān)節(jié)炎的靶向預(yù)防和治療提供新的途徑。

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Role of Mitogen-activated Protein Kinases Signaling Pathway in Development of Osteoarthritis(review)

LI Sheng-cun,WANG Guo-xiang
School of Physical Education of Soochow University,Suzhou,Jiangsu 215021,China

Osteoarthritis(OA)is a common disease among elders and athletes.Mitogen-activated protein kinases(MAPKs)are molecules of stress sensitivity which play a significant role in the occurrence and development of OA.MAPKs are closely related with chondrocyte apoptosis and cartilage degradation.This paper reviewed the related studies between OAand MAPKs.

mitogen-activated protein kinases;osteoarthritis;stress;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.03.012

R684.3

A

1006-9771(2015)03-0292-04

2014-11-18

2015-02-16)

江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(No.KYLX_1197)。

蘇州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇蘇州市215021。作者簡(jiǎn)介：李盛村(1985-)，男，漢族，浙江溫州市人，博士研究生，主要研究方向：運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。通訊作者：王國(guó)祥，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail:kwang63@163.com。