王玉明，唐麗，楊德剛，楊華東

紫衫醇對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞骨架微管作用研究進(jìn)展①

王玉明1，唐麗2，楊德剛1，楊華東1

促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生的藥物一直受到高度關(guān)注。神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、延長(zhǎng)與分枝是細(xì)胞骨架介導(dǎo)的生物學(xué)過(guò)程，微管對(duì)軸突結(jié)構(gòu)調(diào)整與生長(zhǎng)起重要作用。藥物紫衫醇能適度穩(wěn)定微管，消除軸突再生的阻礙，對(duì)脊髓損傷后軸突再生修復(fù)有影響。紫衫醇主要用于抗腫瘤治療。本文就紫衫醇與神經(jīng)元細(xì)胞骨架微管的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

紫衫醇；脊髓損傷；微管；綜述

[本文著錄格式]王玉明，唐麗，楊德剛，等.紫衫醇對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞骨架微管作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2015,21(4):387-390.

CITED AS:Wang YM,Tang L,Yang DG,et al.Advance of application of taxol in microtubule skeleton function of nerve cells after spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(4):387-390.

促進(jìn)軸突再生是脊髓損傷修復(fù)研究的熱點(diǎn)[1]。神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、延長(zhǎng)與分枝是細(xì)胞骨架介導(dǎo)的生物學(xué)過(guò)程。脊髓損傷后微環(huán)境中的抑制分子不管通過(guò)哪種途徑傳遞抑制信號(hào)，最終作用于細(xì)胞骨架來(lái)抑制軸突再生，可以此為靶點(diǎn)來(lái)選擇藥物促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生[2-3]。促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生的藥物和各種影響因素受到高度關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)紫衫醇(taxol)能適度穩(wěn)定微管，消除軸突再生的阻礙[4]。

1 神經(jīng)元細(xì)胞骨架的概念以及其在軸突生長(zhǎng)過(guò)程中的特點(diǎn)

1970年，Yamada等的研究表明，肌動(dòng)蛋白絲與微管是神經(jīng)元的主要細(xì)胞骨架，肌動(dòng)蛋白絲對(duì)保持生長(zhǎng)錐形態(tài)和正確的伸展方向起重要作用，微管對(duì)軸突結(jié)構(gòu)調(diào)整與生長(zhǎng)起重要作用。

細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)性組裝與轉(zhuǎn)運(yùn)是軸突生長(zhǎng)的分子基礎(chǔ)。軸突生長(zhǎng)主要發(fā)生在生長(zhǎng)錐內(nèi)，其內(nèi)的細(xì)胞骨架更具動(dòng)態(tài)性，調(diào)控生長(zhǎng)錐內(nèi)細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)性是調(diào)控軸突生長(zhǎng)的關(guān)鍵。無(wú)論哪一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑要實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)的影響最終都是通過(guò)作用于生長(zhǎng)錐細(xì)胞骨架來(lái)實(shí)現(xiàn)。

許多研究者探尋軸突生長(zhǎng)與細(xì)胞骨架的關(guān)系、細(xì)胞骨架之間的相互關(guān)系以及調(diào)控細(xì)胞骨架的信號(hào)機(jī)制，尋求促進(jìn)脊髓損傷后軸突再生的方法[3]。

1.1 生長(zhǎng)錐

生長(zhǎng)錐是位于軸突遠(yuǎn)端的膨大，具有高度的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性，分為三個(gè)部分：①周圍區(qū)，是位于生長(zhǎng)錐周邊的區(qū)域，主要細(xì)胞骨架呈云霧狀的板狀偽足(主要為肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò))與絲狀偽足(主要為肌動(dòng)蛋白束)；②中央?yún)^(qū)，是軸突末端相對(duì)膨大、變厚的區(qū)域，主要細(xì)胞骨架是動(dòng)態(tài)性的微管，肌動(dòng)蛋白絲在該區(qū)逐漸減少或消失；③過(guò)渡區(qū)，位于生長(zhǎng)錐起始部的中央?yún)^(qū)域，介于中央?yún)^(qū)與周圍區(qū)之間，主要細(xì)胞骨架是較短的肌動(dòng)蛋白絲和

弧狀肌動(dòng)蛋白絲，此處的肌動(dòng)蛋白絲主要由周圍區(qū)逆流而來(lái)，在此發(fā)生動(dòng)態(tài)性改變。

在過(guò)渡區(qū)與中央?yún)^(qū)周圍，弧狀肌動(dòng)蛋白絲與肌球蛋白Ⅱ(具有收縮力的動(dòng)力蛋白)產(chǎn)生環(huán)形壓縮力，壓縮未成束的微管，促進(jìn)微管在此處聚集成束并轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞骨架在此完成動(dòng)態(tài)性轉(zhuǎn)變。

生長(zhǎng)錐內(nèi)絲狀偽足與板狀偽足不斷延伸與回縮，其結(jié)構(gòu)并不是固定不變的。周圍區(qū)內(nèi)的微管通過(guò)聚合與解聚，引導(dǎo)微管快速延伸與回縮，生長(zhǎng)錐內(nèi)的微管可在散開(kāi)狀、繩狀與彎曲狀之間迅速轉(zhuǎn)換，因此微管與肌動(dòng)蛋白絲在生長(zhǎng)錐內(nèi)呈流動(dòng)狀態(tài)，在其引導(dǎo)邊緣表現(xiàn)出不斷的突起與回縮[3]。

Bamburg等觀察微管斷裂劑秋水仙酰胺、微管穩(wěn)定劑紫杉醇、去穩(wěn)定劑噻氨酯噠唑?qū)﹄u背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元胞體以及生長(zhǎng)錐對(duì)軸突生長(zhǎng)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)錐對(duì)這些藥物異常敏感，很小劑量即可影響軸突生長(zhǎng)；而同一種藥物在胞體即使用100倍于生長(zhǎng)錐敏感劑量，影響也較小。

Bentleey等觀察到，神經(jīng)元生長(zhǎng)錐的絲狀偽足與板狀偽足消失、末端擴(kuò)大，雖其胞體仍可長(zhǎng)出多個(gè)軸突，但方向混亂。因此在軸突生長(zhǎng)過(guò)程中，生長(zhǎng)錐內(nèi)的肌動(dòng)蛋白絲與微管聚合、組裝，引導(dǎo)軸突運(yùn)動(dòng)與延伸。

1.2 神經(jīng)元肌動(dòng)蛋白絲

肌動(dòng)蛋白絲由兩股呈螺旋狀排列的非對(duì)稱性肌動(dòng)蛋白單體組成。肌動(dòng)蛋白單體主要有β、γ，由核糖體在胞體內(nèi)合成，以結(jié)合三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)、二磷酸腺苷(adensine diphosphate,ADP)、ADP-pi(ATP釋放磷酸成ADP的中間形式)的形式存在，在生理狀態(tài)下，單體可逆性地聚合成絲。肌動(dòng)蛋白以單體或短的肌動(dòng)蛋白絲分散在細(xì)胞體中。單體按從頭至尾的方式聚合成肌動(dòng)蛋白絲，或直接在肌動(dòng)蛋白絲尾端聚合延長(zhǎng)，形成具有聚合能力的球狀末端與解聚能力的尖端，因此肌動(dòng)蛋白絲是具有極性的聚合物[3]。

在細(xì)胞內(nèi)，肌動(dòng)蛋白絲通過(guò)球狀末端亞單位的磷酸化修飾來(lái)調(diào)節(jié)其活性、穩(wěn)定性、定位及循環(huán)。聚合的肌動(dòng)蛋白絲通過(guò)組裝成束，或通過(guò)肌動(dòng)蛋白連接蛋白(actin binding proteins, ABPs)組裝成高度有序的結(jié)構(gòu)，被肌球蛋白Ⅱ交聯(lián)的肌動(dòng)蛋白絲具有收縮能力，影響細(xì)胞形態(tài)；ABPs還通過(guò)與不同形式的肌動(dòng)蛋白亞單位或肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合，影響其聚合與聚合后的狀態(tài)，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的動(dòng)態(tài)性。

在軸突內(nèi)，肌動(dòng)蛋白組裝成平行于膜與軸突管的肌動(dòng)蛋白絲，以穩(wěn)定的形式轉(zhuǎn)運(yùn)。

在生長(zhǎng)錐內(nèi)，肌動(dòng)蛋白絲主要組裝成束和疏松的肌動(dòng)蛋白絲網(wǎng)絡(luò)；此外，動(dòng)態(tài)性的、彗星樣板間絲存在于周圍區(qū)與過(guò)渡區(qū)之間，動(dòng)態(tài)性的、弧形肌動(dòng)蛋白絲存在于過(guò)渡區(qū)，穩(wěn)定性的、斑點(diǎn)狀肌動(dòng)蛋白絲存在于中央?yún)^(qū)。因此在生長(zhǎng)錐內(nèi)，動(dòng)態(tài)性和穩(wěn)定性肌動(dòng)蛋白絲并存[3]。

在生長(zhǎng)錐內(nèi)，板狀偽足與絲狀偽足內(nèi)的肌動(dòng)蛋白絲球狀末端均指向引導(dǎo)邊緣，而尖端指向生長(zhǎng)錐中央的過(guò)渡區(qū)；在周圍區(qū)，ATP的肌動(dòng)蛋白亞單位不斷沿生長(zhǎng)錐方向運(yùn)動(dòng)，并在引導(dǎo)邊緣水解成ADP-pi肌動(dòng)蛋白后聚合，釋放磷酸形成ADP肌動(dòng)蛋白，在肌球蛋白Ⅱ的作用下，肌動(dòng)蛋白絲逆流向生長(zhǎng)錐的中央?yún)^(qū)；在中央?yún)^(qū)，肌球蛋白Ⅱ環(huán)形壓縮肌動(dòng)蛋白束(可被引導(dǎo)邊緣的肌動(dòng)蛋白絲的聚合加強(qiáng))，在肌動(dòng)蛋白解聚因子(actin-depolymerizing factor,ADF)作用下切斷、解聚形成ADP肌動(dòng)蛋白；重新結(jié)合ATP后形成ATP肌動(dòng)蛋白，又開(kāi)始肌動(dòng)蛋白絲新的循環(huán)運(yùn)動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)形式象“布朗運(yùn)動(dòng)”或“踏車運(yùn)動(dòng)”，因此肌動(dòng)蛋白絲逆流賦予了生長(zhǎng)錐內(nèi)肌動(dòng)蛋白絲的動(dòng)態(tài)性。

Dent等的研究表明，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的動(dòng)態(tài)性，不僅影響軸突生長(zhǎng)的方向，而且還影響微管在生長(zhǎng)錐內(nèi)的狀態(tài)與轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響軸突的生長(zhǎng)。只有當(dāng)肌動(dòng)蛋白束去組裝而不影響肌動(dòng)蛋白絲回流時(shí)，才能促進(jìn)軸突生長(zhǎng)[5]。

1.3 神經(jīng)元微管

微管是長(zhǎng)而直、沒(méi)有分枝、中空的圓柱狀蛋白管，外徑25 nm，內(nèi)徑10 nm，管壁由11～15根原絲組成，在表面形成5× 4 nm的網(wǎng)格。每根原絲由α、β亞單位以異二聚體的形式呈線性、交替排列而成。微管是無(wú)共價(jià)鍵的聚合物，微管異二聚體按平行于微管縱軸的方向從頭至尾聚合，形成有聚合能力的“加尾”端和有解聚能力的“減尾”端，通過(guò)加尾端聚合微管異二聚體完成微管的生長(zhǎng)與延伸。因此，微管具有極性[3,6]。

單根微管具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：①富含糖基化的微管與去酪氨酸化微管，它可對(duì)抗微管解聚劑的作用；②富含酪氨酸化的微管，主要位于加尾端，對(duì)微管解聚劑敏感[3,7]。兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間可以相互轉(zhuǎn)換。微管亞單位通過(guò)酪氨酸化/去酪氨酸化、糖基化、磷酸化、聚谷氨?；⒕垡阴；刃揎棧绊懳⒐芟嚓P(guān)蛋白(microtubule-associated proteins,MAPs)、微管與其他細(xì)胞骨架的相互作用和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[3,8]。

微管在中心體合成組裝后，順向轉(zhuǎn)運(yùn)至軸突。在軸突內(nèi)，微管被MAPs穩(wěn)定組裝成束并沿軸突方向排列。它對(duì)微管解聚藥物不敏感，不具有動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性。生長(zhǎng)錐內(nèi)微管具有高度動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性，抑制微管的動(dòng)態(tài)性可引起軸突生長(zhǎng)抑制與軸突回縮；只有穩(wěn)定微管組裝而不影響微管聚合時(shí)，才能促進(jìn)軸突生長(zhǎng)[9]。微管二聚體或微管加尾端與MAPs連接，調(diào)節(jié)微管的聚合、穩(wěn)定與轉(zhuǎn)運(yùn)，從而調(diào)節(jié)微管的動(dòng)態(tài)性，同時(shí)還調(diào)節(jié)與肌動(dòng)蛋白絲的交鏈。

軸突生長(zhǎng)過(guò)程中，生長(zhǎng)錐內(nèi)肌動(dòng)蛋白絲與微管相互作用，改變微管與肌動(dòng)蛋白絲的動(dòng)態(tài)性，影響它們之間的相互作用，從而影響生長(zhǎng)錐的行為。肌動(dòng)蛋白絲與微管之間的動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)作用，在軸突延伸與轉(zhuǎn)向過(guò)程中具有重要意義[3]。

軸突生長(zhǎng)時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞骨架通過(guò)下列3個(gè)連續(xù)過(guò)程實(shí)現(xiàn)軸突生長(zhǎng)。①以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的絲狀偽足最先接觸感知外環(huán)境，在生長(zhǎng)錐的引導(dǎo)邊緣，絲狀與板狀偽足延伸通常在二者之間形成突起，引導(dǎo)軸突生長(zhǎng)的方向[3,10]。②生長(zhǎng)錐中央?yún)^(qū)的微管和細(xì)胞器向周圍區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)，微管在此過(guò)程中主要發(fā)揮軸突結(jié)構(gòu)支撐與細(xì)胞器的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[11]。③周圍區(qū)的肌動(dòng)蛋白絲與肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)回流至過(guò)渡區(qū)，并與中央?yún)^(qū)的微管耦合相互作用。

在這一過(guò)程中，絲狀偽足不斷延伸與回縮，板狀偽足和形成的膜泡一過(guò)性延伸與塌陷，形成了生長(zhǎng)錐的動(dòng)態(tài)性。這種動(dòng)態(tài)性取決于肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)態(tài)性，因?yàn)榧?dòng)蛋白絲一方面要不斷組裝成束，同時(shí)又要不斷回流至過(guò)渡區(qū)，形成弧形肌動(dòng)蛋白并解聚。微管向周圍區(qū)快速轉(zhuǎn)運(yùn)與肌動(dòng)蛋白絲回流減慢相一致，受微管的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性，肌動(dòng)蛋白絲的聚合、組裝和肌球蛋白Ⅱ收縮性的調(diào)控。微管進(jìn)入周圍區(qū)后，其穩(wěn)定、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)運(yùn)受自身的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性與肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)態(tài)性的調(diào)節(jié)[10,12]。

因此軸突生長(zhǎng)的實(shí)質(zhì)就是協(xié)調(diào)肌動(dòng)蛋白絲與微管以及它們之間相互作用的動(dòng)態(tài)性。

Ertürk等發(fā)現(xiàn)，脊髓軸突切斷后1～35 d軸突逐漸回縮，末端生長(zhǎng)錐呈球狀，其表面積隨時(shí)間逐漸變大；回縮末端線粒體的密度和轉(zhuǎn)運(yùn)高爾基體的小平滑膜泡密度明顯增加；穩(wěn)定性的去酪氨酸化微管與動(dòng)態(tài)性的酪氨酸化微管的比例增加，穩(wěn)定性的微管高度去組裝，方向混亂，主要堆積在生長(zhǎng)錐的中央；T12節(jié)段半側(cè)損傷的脊髓局部反復(fù)應(yīng)用紫杉醇，回縮的球狀末端明顯減少，生長(zhǎng)錐變小，軸突的退變減少。由此可知脊髓損傷軸突斷裂后能很快形成生長(zhǎng)錐，生長(zhǎng)錐內(nèi)細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)性也同樣介導(dǎo)了神經(jīng)損傷后軸突的再生[13]。

細(xì)胞生物學(xué)研究表明，神經(jīng)元內(nèi)的Rho-GTP酶和糖原合成酶激酶這兩個(gè)關(guān)鍵分子主要參與細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)性的調(diào)節(jié)[6]。神經(jīng)元可通過(guò)RhoA/ROCKⅡ信號(hào)途徑調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞骨架，特別是肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)態(tài)性。脊髓損傷后影響肌動(dòng)蛋白絲動(dòng)態(tài)性的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)最有可能通過(guò)RhoA/ROCK II途徑實(shí)現(xiàn)。糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，具有α、β兩種同源異構(gòu)體，雖然GSK-3α在脊椎動(dòng)物的其他組織廣泛表達(dá)，但GSK-3β最多表達(dá)在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞體與樹(shù)突。GSK-3β通過(guò)作用于多種MAPs來(lái)調(diào)控細(xì)胞骨架，進(jìn)而調(diào)節(jié)微管的動(dòng)態(tài)性[12,14-15]。

2 影響微管的特異性藥物

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜次生代謝產(chǎn)物，也是目前惟一能促進(jìn)微管的裝配，并使已形成的微管穩(wěn)定的藥物。紫杉酚只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白(tubulin)二聚體反應(yīng)。重水(D2O)也會(huì)促進(jìn)微管裝配，增加其穩(wěn)定性。由紫杉醇和重水所致的微管穩(wěn)定性增加對(duì)細(xì)胞有害，使細(xì)胞周期停止于有絲分裂期。為行使正常的微管功能，微管處于動(dòng)態(tài)的裝配和解聚狀態(tài)是重要的。秋水仙素(colchicine)阻斷微管蛋白組裝成微管。

紫杉醇是重要的抗腫瘤藥物，可以影響a、b微管蛋白二聚體與微管間的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)微管蛋白組裝成微管，并使已形成的微管穩(wěn)定，可以將細(xì)胞阻滯在有絲分裂期。紫杉醇的作用是通過(guò)與b微管蛋白的結(jié)合進(jìn)行的，其結(jié)合位點(diǎn)是b微管蛋白結(jié)合GTP/GDP的結(jié)構(gòu)域，而GTP/GDP的轉(zhuǎn)化是提高或降低微管穩(wěn)定性的主要調(diào)控機(jī)制。紫杉醇與該位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，所形成的構(gòu)象類似于同GTP的結(jié)合，有利于微管的穩(wěn)定。

高濃度的紫杉醇能夠使微管多聚體增加，并在分裂間期的細(xì)胞中引起微管束形成。低濃度時(shí)，紫杉醇可以誘導(dǎo)細(xì)胞形成不正常的紡錘體，從而阻止細(xì)胞分裂進(jìn)程，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

3 紫杉醇在脊髓損傷中調(diào)節(jié)微管結(jié)合蛋白的作用

國(guó)內(nèi)外對(duì)紫杉醇在脊髓損傷中的調(diào)節(jié)微管的作用已有初步研究。謝中光電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后，脊髓微管略粗、直徑25 nm左右，分布散亂，走向不規(guī)則，為單管形式，中空，未見(jiàn)管中心有細(xì)絲；位于軸突主干者，微管甚多，多居邊，界呈縱行，彎曲者不多見(jiàn)。軸突結(jié)間往往只有數(shù)根微管，呈縱行。突觸內(nèi)甚少，偶可見(jiàn)，未見(jiàn)有突觸小泡回繞，樹(shù)突內(nèi)亦有微管，但數(shù)量少，僅棘突內(nèi)無(wú)。

傷后30 s內(nèi)，即見(jiàn)神經(jīng)細(xì)胞體和胞突內(nèi)微管明顯減少，胞突未見(jiàn)有微管存在。隨著時(shí)間延長(zhǎng)和神經(jīng)纖維的潰變，微管甚而完全消失。但24 h后，在完整神經(jīng)纖維中偶可見(jiàn)發(fā)現(xiàn)。

微管是無(wú)膜細(xì)胞器，不分枝的直管以微管蛋白為基本化學(xué)單位，特別在神經(jīng)元胞突中乃不可缺乏的骨架。微管具有運(yùn)輸作用，線粒體的位移與微管有關(guān)。微管含有某些活性酶，對(duì)低溫、壓力、某些藥物(秋水仙堿等)敏感，能被其解聚或破壞而喪失功能。沖擊力對(duì)微管產(chǎn)生重要影響，30 s后可見(jiàn)其解聚而數(shù)量減少。

肥厚性膠質(zhì)瘢痕和神經(jīng)軸突本身生長(zhǎng)能力弱，是脊髓再生的主要障礙，微管動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)這些過(guò)程。瘢痕之間的微管動(dòng)力學(xué)主要進(jìn)程包括細(xì)胞增殖、遷移、分化、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和細(xì)胞外基質(zhì)分子的分泌[16-17]。微管適度穩(wěn)定能阻止損傷后的軸突回縮和軸突頂端增大，克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓脂的生長(zhǎng)抑制作用[13]。

楊亞林在大鼠慢性脊髓損傷模型上，予紫杉醇干預(yù)治療。結(jié)果顯示，紫杉醇可以減輕大鼠脊髓損傷后損傷部位炎癥反應(yīng)，減輕組織破壞程度，減弱反應(yīng)性膠質(zhì)化，縮小膠質(zhì)瘢痕，改善大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能，提示應(yīng)用紫杉醇治療可能有助于大鼠脊髓損傷后有效的神經(jīng)通路重建。低劑量的紫杉醇并不影響脊髓損傷后誘發(fā)的細(xì)胞死亡。因此，紫杉醇在低劑量時(shí)，通過(guò)獨(dú)立于細(xì)胞增殖或凋亡外的機(jī)制減少纖維化瘢痕形成。紫杉醇能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)瘢痕形成，對(duì)慢性脊髓損傷有保護(hù)作用[18]。

紫杉醇可增加抗微管蛋白的水平，使驅(qū)動(dòng)蛋白-1緊緊地約束微管[19]。紫杉醇強(qiáng)烈地改變細(xì)胞內(nèi)驅(qū)動(dòng)蛋白-1和動(dòng)力蛋白的運(yùn)輸[20]。低劑量紫杉醇阻礙了脊髓損傷后的纖維瘢痕。紫杉醇還可促進(jìn)5-羥色胺陽(yáng)性軸突尖端生長(zhǎng)錐樣結(jié)構(gòu)的形成。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，軸突內(nèi)微管分解，難以為軸突向外生長(zhǎng)提供必要的外向生長(zhǎng)壓力。微管的適度穩(wěn)定消除了阻礙軸突再生的各種細(xì)胞內(nèi)機(jī)制的進(jìn)程。

段紅梅認(rèn)為，紫杉醇可能通過(guò)兩個(gè)途徑抑制瘢痕的增生：①直接抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，從而減少膠原的合成和分泌；②使增生性癒痕Ⅳ型前膠原mRNA表達(dá)減少，增加膠原酶產(chǎn)生、增強(qiáng)膠原Ⅰ活性，促使已形成的膠原纖維降解和纖維重吸收比例趨向平衡，使瘢痕變平、變薄[21]。

紫衫醇的特性受到研究者高度關(guān)注。作為抗腫瘤藥物，應(yīng)用相對(duì)普遍，臨床安全性等已經(jīng)被證實(shí)。需進(jìn)一步研究其對(duì)脊

髓損傷后軸突再生的影響。

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Advance of Application of Taxol in Microtubule Skeleton Function of Nerve Cells after Spinal Cord Injury(review)

WANG Yu-ming1,TANG Li2,YANG De-gang1,YANG Hua-dong1
1.Department of Spinal and Neural Functional Reconstruction,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;2.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China

The drugs promoting axon regeneration after spinal cord injury has been receiving high attention.Growth,extending and branching of neuron axon is a biological process mediated by cytoskeleton,and microtubule plays an important role on axon structure adjustment and growth.Taxol can reasonably stabilize microtubules,eliminate the obstacles of axon regeneration,and effect on axonal regeneration repair after spinal cord injury.Taxol is mainly used for anti-tumor therapy.This paper reviewed the researches on taxel and neuronal cytoskeletal microtubule.

taxol;spinal cord injury;microtubule;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.04.004

R651.2

A

1006-9771(2015)04-0387-04

2014-07-25

2014-09-19)

1.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068。作者簡(jiǎn)介：王玉明(1965-)，男，漢族，內(nèi)蒙古包頭市人，碩士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：骨科和脊柱脊髓損傷。