張羽四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科，四川　綿陽(yáng)　621000

結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)標(biāo)記物研究進(jìn)展

張羽
四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽(yáng)621000

【摘要】結(jié)直腸癌是死亡率很高的消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，利用分子標(biāo)記物更加有效判斷其預(yù)后是目前研究的熱點(diǎn)，本文就近年來(lái)關(guān)于直腸癌預(yù)后的分子標(biāo)記物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌;標(biāo)記物;研究進(jìn)展

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，過去主要好發(fā)于發(fā)達(dá)國(guó)家人群，隨著生活水平的提高，中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也急劇增高，為我國(guó)第四大常見惡性腫瘤[1].盡管患者接受手術(shù)、放療、輔助化療等手段積極治療，死亡率仍然很高，其預(yù)后主要是原發(fā)病灶的范圍和腫瘤轉(zhuǎn)移，因此，早期診斷及如何防止結(jié)直腸癌腫瘤轉(zhuǎn)移成為研究的熱點(diǎn).本文就最近關(guān)于結(jié)直腸癌預(yù)后標(biāo)記物研究的最新進(jìn)展作一綜述.

1　表達(dá)增高與預(yù)后不良

1. 1血管抑制蛋白－1(Vasohibin－1)腫瘤血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的基本條件，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤新生血管的生成中扮演主要角色.有研究發(fā)現(xiàn)[2]，在結(jié)直腸癌中Vasohibin－1的表達(dá)與VEGF－A的表達(dá)、腫瘤微血管密度呈正相關(guān)，且Vasohibin－1與結(jié)直腸癌的TNM病理分期、腫瘤基質(zhì)侵潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，高表達(dá)Vasohibin－1的總生存率及無(wú)進(jìn)展生存期顯著低于低表達(dá)者，因而，Vasohibin－1可能成為判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后的新標(biāo)記物.

1. 2微小核糖核酸－25(miR－25) MicroRNA是一類高度保守單鏈微小非編碼RNA小分子，可通過轉(zhuǎn)錄抑制和mRNA分裂調(diào)節(jié)內(nèi)源性基因的表達(dá)，在細(xì)胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用[3]，其中一部分miR為抑癌基因，另一部分為致癌基因[4].Li[5]等發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中miR－25表達(dá)顯著增高，與TNM病理分期、腫瘤基質(zhì)侵潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān).

1. 3 Slug基因和波形蛋白基因上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換在腫瘤的轉(zhuǎn)移有著重要作用，而Slug基因和波形蛋白基因參與調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換過程.在結(jié)直腸癌中，Slug基因和波形蛋白基因高表達(dá)與結(jié)直腸癌較高TNM分期、淋巴結(jié)受累、肝轉(zhuǎn)移、預(yù)后差顯著相關(guān)，且高表達(dá)的Slug基因可作為獨(dú)立的判斷結(jié)直腸癌預(yù)后及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素[6].

1. 4 DEK蛋白DEK蛋白是一種可抑制細(xì)胞衰老、凋亡、分化、促進(jìn)上皮轉(zhuǎn)化的核蛋白[7]，最近的研究發(fā)現(xiàn)[8]，該蛋白表達(dá)增高與結(jié)直腸癌腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、漿膜侵潤(rùn)、低無(wú)疾病生存率、低5年生存率呈正相關(guān).

1. 5羧肽酶E－ΔN(CPE－ΔN)羧肽酶E的剪切變異體CPE－ΔN缺乏N端，研究[9]顯示，羧肽酶E在一些腫瘤組織中僅有該變異體表達(dá)，并且腫瘤轉(zhuǎn)移的部位的表達(dá)高于原發(fā)病灶和正常組織.在結(jié)直腸癌中也發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的CPE－ΔN與其患者的低生存率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[10].

1. 6 CITED1 CITED1是一種非DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄輔因子，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān).Nasu T等[11]發(fā)現(xiàn)，T1和T3期的結(jié)直腸癌組織CITED1在基因水平和蛋白水平的表達(dá)均增高，且為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.因而，CITED1可能作為判斷早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，為臨床工作者提供關(guān)于患者治療及預(yù)后的第一手資料.

1. 7 β－連環(huán)素β－連環(huán)素是一種在細(xì)胞間粘附過程中起重要作用的胞漿蛋白，并參與Wnt信號(hào)通路，后者發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致該通路連續(xù)激活，造成結(jié)直腸癌腫瘤組織上皮細(xì)胞增殖失控[12].研究[13]顯示，β－連環(huán)素的表達(dá)與結(jié)直腸癌分化分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小呈正相關(guān).

1. 8 p42. 3 p42. 3是新近發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的基因，最初發(fā)現(xiàn)于胃癌，在調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的發(fā)生、增殖都起有重要作用.最近發(fā)現(xiàn)[14]，p42. 3在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)增高，低分化的結(jié)直腸癌中該基因呈高表達(dá)，患者預(yù)后不良;通過多變量分析，p42. 3可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為患者術(shù)后了解其預(yù)后提供了新線索.

1. 9 CD133腫瘤中存在腫瘤干細(xì)胞，與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、對(duì)放化療不敏感密切相關(guān).作為目前研究最多的干細(xì)胞及多種組織腫瘤干細(xì)胞表面特異標(biāo)記分子，CD133陽(yáng)性的I期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的預(yù)后不良，且與腫瘤發(fā)育、血管侵潤(rùn)、淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移有關(guān).可為臨床工作者提供判斷I期結(jié)直腸癌患者是否存在進(jìn)一步惡化的危險(xiǎn)因素，從而決定是否采用輔助化療繼續(xù)治療[15].

1. 10前列腺癌相關(guān)非編碼長(zhǎng)RNA轉(zhuǎn)錄因子－1(PCAT－1)長(zhǎng)非編碼RNA參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、組蛋白修飾、染色體印跡、細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸，是在腫瘤形成過程中起重要作用的分子，PCAT－1就是其中之一.利用PCAT－1RNA干擾技術(shù)，可降低前列腺癌細(xì)胞的增殖[16].Ge X等[17]發(fā)現(xiàn)，PCAT－1在結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于正常組織，高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān);高表達(dá)者總生存率明顯低于低表達(dá)者;多變量Cox回歸分析顯示，多表達(dá)的PCAT－1可作為預(yù)判結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

2　表達(dá)降低與預(yù)后不良

2. 1二肽基肽酶－10(DPP10)目前發(fā)現(xiàn)的二肽基肽酶有八種，人們對(duì)它們的功能了解甚少，已有的研究結(jié)果主要是關(guān)于DPPⅣ的功能，其參與細(xì)胞增殖、粘附、免疫調(diào)節(jié)、凋亡、調(diào)控細(xì)胞致癌性轉(zhuǎn)化等[18－20]，在一些惡性腫瘤中的表達(dá)降低[20－21]，DPP10與DPPⅣ結(jié)構(gòu)相似.Park HS等[22]發(fā)現(xiàn)，DPP10缺失的結(jié)直腸癌患者的生存率降低，提示DPP10可能影響結(jié)直腸癌腫瘤的進(jìn)展，這或許為結(jié)直腸癌的治療提供了新的研究方向.

2. 2 p300 p300蛋白是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶固有的轉(zhuǎn)錄輔激活物，參與DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移.

Huh JW等[23]對(duì)199例結(jié)直腸癌患者及腫瘤組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌組織高表達(dá)p300的患者無(wú)疾病存活率顯著高于低表達(dá)者，但在直腸癌患者中則沒有觀察到這一現(xiàn)象;多變量分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)是否受累及p300的表達(dá)狀況可作為判斷結(jié)直腸癌患者無(wú)疾病存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素.

2. 3唾液酸粘附素(CD169) CD169是表達(dá)于淋巴結(jié)竇巨噬細(xì)胞等特殊巨噬細(xì)胞表面的唾液酸受體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[24]CD169 +的巨噬細(xì)胞具有促炎作用，并分化為經(jīng)典活化的M1巨噬細(xì)胞.在結(jié)直腸癌區(qū)域淋巴結(jié)中高密度的CD169 +腸癌區(qū)與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān)，多變量分析發(fā)現(xiàn)CD169 +與CD8 +的比率可作為判斷預(yù)后的獨(dú)立因素; CD169 +巨噬細(xì)胞的量與CD8 +細(xì)胞毒性T侵潤(rùn)腫瘤組織呈正相關(guān)，這表明前者在區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)促進(jìn)后者介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，從而改善患者的預(yù)后.

2. 4 CDX2在成年人中，CDX2僅表達(dá)于腸上皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)其正常的增殖、分化.由于其同源異型的功能，CDX2可能參與到結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生過程.Hong KD等[25]發(fā)現(xiàn)，CDX2表達(dá)降低與結(jié)直腸癌患者總生存期降低有顯著相關(guān)性.

2. 5 BRCA－1相關(guān)蛋白－1(BAP1) BAP1是一種存在于細(xì)胞核的去泛素化酶，參與多種生物過程，包括染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)、DNA損傷應(yīng)答、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖等.它在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用得到廣泛關(guān)注，目前認(rèn)為在不同腫瘤中，其發(fā)揮的效應(yīng)不同.結(jié)直腸癌組織中BAP1在基因水平和蛋白水平的表達(dá)均高于腫瘤組織鄰近的非腫瘤組織; BAP1的表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床分期、原發(fā)灶分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、病理學(xué)分化及組織學(xué)類型顯著相關(guān);低表達(dá)BAP1患者生存期顯著短于高表達(dá)者，且多因素分析表明，BAP1的表達(dá)可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素.

3　結(jié)語(yǔ)

目前已有不少關(guān)于判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的標(biāo)記物，但從上述內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的研究多屬初步了解這些標(biāo)記物分子與結(jié)直腸癌是否存在相關(guān)性，但機(jī)理大多不明.因此，以后的研究工作應(yīng)進(jìn)一步深入，探究這些分子如何參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程、為何會(huì)影響患者預(yù)后，以期更好地利用它們提供的信息，為患者制定合理的治療計(jì)劃，甚至可能以它們?yōu)榘悬c(diǎn)，研究相關(guān)治療方法.

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收稿日期:( 2014. 10. 14)

【文章編號(hào)】1007－8517(2015)02－0023－02

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【中圖分類號(hào)】R735. 3+7