陳 虹，連佳芳 ，王志睿

（1.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050082； 2.白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校藥學(xué)教研室，河北 石家莊 050081； 3.中國(guó)人民解放軍總后勤部上海干休所，上海 200437）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，單種疾病患病人數(shù)占人口總數(shù)的 0.065% ～ 0.1% 的疾病或病變即為罕見(jiàn)?。╮are disease）［1］，WHO確認(rèn)的罕見(jiàn)病已達(dá)7 000多種［2］，約占人類(lèi)疾病的10%。多數(shù)罕見(jiàn)病是慢性嚴(yán)重性疾病，約有80%的罕見(jiàn)病由遺傳缺陷引起，約有50%的罕見(jiàn)病在嬰兒期或兒童期即可發(fā)病。罕見(jiàn)病由于病情進(jìn)展迅速，病死率高，診斷困難，治療選擇余地小，有時(shí)還可能涉及遺傳和預(yù)后的倫理學(xué)問(wèn)題，一直是醫(yī)學(xué)界的難題。目前，僅有約1%的罕見(jiàn)病有治療藥物［3］。1983年，美國(guó)首次頒布《罕用藥法案》，此前僅有10種藥物獲批，此后有335種新的獲美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的罕用藥研發(fā)成功［4］。2000年，歐洲罕用藥法案正式生效，至2010年候選申報(bào)的845種罕用藥中有80.9%獲得歐洲藥品管理局（EMA）孤兒藥委員會(huì)的正面評(píng)價(jià)，在108個(gè)營(yíng)銷(xiāo)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)中有63個(gè)獲批［5］。而我國(guó)僅在1999年《藥品注冊(cè)管理辦法》中提及罕見(jiàn)病治療藥物，至今無(wú)更明確、詳盡的相關(guān)政策和法規(guī)。雖然罕見(jiàn)病發(fā)病率低，患病人數(shù)少，但分布廣，不易診斷，且難治愈和致死率高。因罕用藥市場(chǎng)規(guī)模小，生產(chǎn)企業(yè)很難在短時(shí)期獲得豐厚的利潤(rùn)，故目前僅有1%罕見(jiàn)病擁有有效的治療藥品［6］。筆者對(duì)比了國(guó)內(nèi)外罕用藥應(yīng)用情況及相關(guān)政策，分析我國(guó)罕用藥現(xiàn)況及實(shí)施前景。

1 概述

20世紀(jì)70年代，人們將用于罕見(jiàn)病治療的罕用藥形象地稱為“孤兒藥（orphan drug）”。美國(guó)規(guī)定，罕見(jiàn)病是指每年患病人數(shù)少于20萬(wàn)，或高于20萬(wàn)但藥物研制和生產(chǎn)無(wú)商業(yè)回報(bào)的疾??；日本規(guī)定罕見(jiàn)病為每年患病人數(shù)少于5萬(wàn)；澳大利亞的《罕用藥計(jì)劃》明確罕見(jiàn)病是每年患病人數(shù)少于2 000人（不到總?cè)丝诘?.11‰）的疾病［7］。我國(guó)2010年5月中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)罕見(jiàn)病定義專家研討會(huì)上，確定罕見(jiàn)病為患病率低于50萬(wàn)分之一，新生兒發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的遺傳?。?］。按此比例推算，中國(guó)罕見(jiàn)病總患病人數(shù)約為1 680萬(wàn)，其對(duì)國(guó)民健康的影響足以引起社會(huì)關(guān)注。

美國(guó)為解決罕見(jiàn)病問(wèn)題，在20世紀(jì)80年代首先實(shí)施了罕用藥管理制度，對(duì)罕用藥的研發(fā)提供了許多優(yōu)惠政策，得到了社會(huì)廣泛支持，已成為全球典范。隨后，新加坡（1991年）、日本（1993年）、澳大利亞（1998年）、歐盟（1999年）相繼頒布并實(shí)施了類(lèi)似制度。

罕用藥是指用于治療、預(yù)防、診斷罕見(jiàn)病的藥物、疫苗、診斷試劑等［9］。目前，罕見(jiàn)病主要分為以下10類(lèi)：1）代謝疾病，如糖原貯積癥、黏多糖增多癥Ⅰ、法布里病、高歇?。℅archer′s disease）等；2）消化系統(tǒng)疾病，如節(jié)段性回腸炎、偽膜性腸炎、內(nèi)臟利什曼病、食管靜脈曲張出血等；3）泌尿生殖系統(tǒng)疾病，如腎病性胱氨酸病、低促性腺激素性性腺功能減退癥等；4）惡性腫瘤，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、腎上腺皮層癌等；5）肌肉骨骼疾病，如幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨硬化癥、畸形性骨炎等；6）神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等；7）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如生長(zhǎng)激素缺乏癥、原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥等；8）血液和造血系統(tǒng)疾病，如血友病、血小板增多癥、再生障礙性貧血等；9）心血管系統(tǒng)疾病，如原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、心室纖顫、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）等；10）艾滋病及相關(guān)疾病，如卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎、嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒（CMV）感染等、嚴(yán)重的復(fù)合免疫缺陷癥等［7］。

2 研發(fā)現(xiàn)狀

2.1 國(guó)外法規(guī)頒布后取得的成就

在美國(guó)《罕用藥法案》頒布前的10年里，僅有10個(gè)品種開(kāi)發(fā)上市，在其頒布后的1983年至1995年，共有631個(gè)藥品獲美國(guó)罕用藥發(fā)展辦公室認(rèn)定為罕用藥，其中121個(gè)品種成功開(kāi)發(fā)上市；1999年，美國(guó)上市的新藥中超過(guò)1／4屬罕用藥；截至2010年，美國(guó)共有362種罕用藥上市［10］；2000年至2010年，美國(guó)新分體（NME）和新生物制品許可申請(qǐng)（New BLA）中罕用藥達(dá) 64 種［11-12］。因此，政府宏觀調(diào)控和導(dǎo)向作用對(duì)于罕用藥的研發(fā)和上市具有積極的推動(dòng)和促進(jìn)作用。

2.2 研發(fā)現(xiàn)況

由于罕見(jiàn)病發(fā)病率低，分布面積廣，對(duì)其發(fā)病機(jī)理和治療仍缺乏系統(tǒng)的研究和總結(jié)，臨床診治尚無(wú)系統(tǒng)的治療方案和指南，缺乏便于普及、適于公眾了解的罕見(jiàn)病及罕用藥的科學(xué)常識(shí)［13］。

罕用藥的臨床試驗(yàn)也面臨諸多問(wèn)題。一方面，醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病的診治缺乏經(jīng)驗(yàn)，使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和病例收集變得愈加困難；另一方面，罕見(jiàn)病自身的發(fā)病特點(diǎn)決定了其臨床研究不充分、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足、存在安全隱患的狀況，要想完成大規(guī)模的期臨床試驗(yàn)是非常困難的。為此，F(xiàn)DA和EMA采取了相應(yīng)的快速審批過(guò)程，即主要依據(jù)替代指標(biāo)和Ⅱ期研究結(jié)果作為支持上市的依據(jù)。這顯然存在很大風(fēng)險(xiǎn)，但兼顧到臨床治療的兩面性，迄今，這種激勵(lì)政策所取得的成果還是令人欣慰［14］。

目前，各國(guó)實(shí)施的罕用藥開(kāi)發(fā)激勵(lì)措施包括市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、加速審批、稅費(fèi)減免、方案支持等。通過(guò)優(yōu)化、減免審批過(guò)程，降低成本投入，政府提供政策支持，保持固定效益等手段，大力推動(dòng)罕用藥的研發(fā)［15］。我國(guó)2007年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》第一章第四條規(guī)定，對(duì)“治療疑難病癥的新藥實(shí)行特殊審批”；2009年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）印發(fā)了我國(guó)第一部關(guān)于特殊審批的規(guī)定，即《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，但均未明確規(guī)定進(jìn)入特殊審批的前提條件、分類(lèi)審核的標(biāo)準(zhǔn)、具體操作模式。另外，該規(guī)定指出罕用藥審評(píng)工作由CFDA藥品審評(píng)中心（CDE）負(fù)責(zé)，未設(shè)立專門(mén)的罕用藥管理機(jī)構(gòu)，專業(yè)化分工仍不明確。相關(guān)規(guī)定的建立無(wú)疑有利于我國(guó)罕用藥的安全性及有效性評(píng)估，但目前仍缺乏具體程序和操作過(guò)程的詳細(xì)規(guī)定。

3 關(guān)于發(fā)展前景的思考

3.1 發(fā)展前景

發(fā)達(dá)國(guó)家針對(duì)罕用藥開(kāi)發(fā)的激勵(lì)政策為其研發(fā)節(jié)約了時(shí)間，簡(jiǎn)化了過(guò)程，節(jié)省了經(jīng)費(fèi)，一定程度上促成了罕用藥開(kāi)發(fā)的迅猛勢(shì)頭。參比2005年和2009年的兩組數(shù)據(jù)，平均每年有134個(gè)藥品和生物制品經(jīng)認(rèn)定成為罕用藥，平均每年有17個(gè)罕用藥獲準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，其上市率高達(dá)17%；相對(duì)于一個(gè)自新藥臨床申報(bào)（IND）申請(qǐng)成功后至上市過(guò)程中前3期臨床試驗(yàn)僅7%平均通過(guò)率的新藥來(lái)說(shuō)，10%的上市順差率十分誘人［16-17］。2011年，全球罕用藥市場(chǎng)業(yè)績(jī)達(dá)500億美元，占全球藥品銷(xiāo)售額的6%；2001年到2010年的年綜合增長(zhǎng)率達(dá)26%［18］。專家認(rèn)為，今后30年將會(huì)是罕用藥研發(fā)的大好時(shí)機(jī)，包括葛蘭素史克（GSK）、諾華、禮來(lái)、輝瑞和賽諾菲在內(nèi)的許多大型制藥企業(yè)均已進(jìn)入罕用藥研發(fā)領(lǐng)域。

我國(guó)罕用藥的開(kāi)發(fā)曾一度被“忽視”，罕用藥基本依靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴，尚未成立專業(yè)機(jī)構(gòu)和制訂專門(mén)的罕用藥相關(guān)制度［19］。借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)激勵(lì)政策，結(jié)合我國(guó)基本國(guó)情，相關(guān)部門(mén)應(yīng)盡快完善適合于我國(guó)罕用藥申報(bào)、審評(píng)、上市等具體的政策法規(guī)，有效促進(jìn)我國(guó)罕用藥的研發(fā)。

3.2 思考

出臺(tái)和完善相關(guān)政策、法規(guī)和制度：盡早盡快組織專項(xiàng)調(diào)研，協(xié)調(diào)專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)用于罕用藥的相關(guān)政策、法規(guī)、制度的出臺(tái)和完善，為各科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)展罕用藥研究打好基礎(chǔ)，建好根基，提供平臺(tái)。應(yīng)組織專家組制訂適合我國(guó)國(guó)情的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策，建立與罕見(jiàn)病發(fā)生率相關(guān)規(guī)模的小批量、高質(zhì)量的生產(chǎn)線，既保證藥品供應(yīng)又最大限度地降低成本耗材，使有限資金用到真正有需求的患者。細(xì)化審評(píng)制度、審評(píng)機(jī)構(gòu)建立、資格認(rèn)證、績(jī)效評(píng)價(jià)等各方面，并提供相應(yīng)的廠商、企業(yè)生產(chǎn)指導(dǎo)和技術(shù)支持；建立跨國(guó)或全國(guó)范圍的罕見(jiàn)病診治信息庫(kù)、罕用藥使用資料庫(kù)、罕用藥不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)等信息平臺(tái)，以便即時(shí)專屬上報(bào)、搜集、匯總信息，即時(shí)查詢罕用藥信息，有利于個(gè)體化用藥方案的制訂等，臨床罕見(jiàn)病知識(shí)的積累和普及，以及臨床病例的搜集和罕用藥上市后試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集。

出臺(tái)相關(guān)指南、專家共識(shí)：建議中華醫(yī)學(xué)會(huì)迅速成立罕見(jiàn)病相關(guān)分會(huì)，制訂、出臺(tái)罕見(jiàn)病治療管理原則和指南。罕見(jiàn)病患者分散，其相關(guān)臨床數(shù)據(jù)采集困難，應(yīng)充分發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)信息的優(yōu)勢(shì)，在建立罕見(jiàn)病信息資源共享平臺(tái)的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)外相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和指南，找到適合我國(guó)人群罕見(jiàn)病的治療方案。改變現(xiàn)在醫(yī)務(wù)工作者缺乏對(duì)罕見(jiàn)病系統(tǒng)、完整的認(rèn)識(shí)而造成漏診誤診的狀況。加強(qiáng)國(guó)際交流合作，不僅從臨床治療出發(fā)，還要進(jìn)行合理用藥、特殊護(hù)理的交流，真正建立完善的罕見(jiàn)病的相關(guān)診療制度，使罕見(jiàn)病的治療有據(jù)可依，罕見(jiàn)病的指南和專家共識(shí)有處可查。

普及“罕見(jiàn)病”知識(shí)到醫(yī)藥院校：我國(guó)相應(yīng)的高等醫(yī)藥院校教材應(yīng)加入“罕見(jiàn)病”章節(jié)，涉及臨床醫(yī)學(xué)全專業(yè)、藥學(xué)、檢驗(yàn)、放射等輔助學(xué)科，以及護(hù)理專業(yè)，內(nèi)容包括各種罕見(jiàn)病的概念、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等。從我國(guó)醫(yī)務(wù)工作人員的初級(jí)培養(yǎng)階段就開(kāi)始建立“罕見(jiàn)病”的相關(guān)概念，擴(kuò)大認(rèn)知和影響?；诤币?jiàn)病發(fā)病率低的情況，罕見(jiàn)病的學(xué)校初級(jí)教育重在概念的樹(shù)立、基本知識(shí)的梳理，病種列舉不在多而在于精。要盡量包括臨床預(yù)后差和死亡率較高的罕見(jiàn)病，如成骨不全癥［3］，發(fā)病概率0.01%，70%以上為殘疾人；神經(jīng)肌肉疾病有100種不同的類(lèi)型，被稱為世界五大絕癥之一；多發(fā)于我國(guó)東北的克山病等。

設(shè)立國(guó)家級(jí)罕見(jiàn)病、罕用藥專項(xiàng)科研項(xiàng)目：通過(guò)設(shè)立國(guó)家級(jí)罕見(jiàn)病、罕用藥專項(xiàng)科研項(xiàng)目，達(dá)到相關(guān)研究能在我國(guó)高端科研單位進(jìn)行，以及更廣泛的科研立項(xiàng)的目的，從而讓更多高科技人才參與進(jìn)來(lái)。有了院校教育打基礎(chǔ)，還應(yīng)設(shè)立罕見(jiàn)病、罕用藥專項(xiàng)研究課題、項(xiàng)目，并加入國(guó)家重大項(xiàng)目或國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的條目，以引起學(xué)者及社會(huì)的廣泛關(guān)注，把教育部基金、國(guó)家自然科學(xué)基金等更多的經(jīng)費(fèi)投入到罕見(jiàn)病的相關(guān)研究中，更廣泛地開(kāi)展科研，在一定程度上分擔(dān)藥品企業(yè)的科研投入，以加速罕用藥的研發(fā)進(jìn)程。另外，國(guó)家教育部和國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審委員會(huì)等高級(jí)評(píng)審團(tuán)應(yīng)當(dāng)對(duì)罕見(jiàn)病、罕用藥相關(guān)課題的申報(bào)給予優(yōu)先和鼓勵(lì)支持政策，配合政府相關(guān)部門(mén)關(guān)于罕用藥的特殊審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)政策，共同為罕見(jiàn)病的發(fā)展和罕用藥的研發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。

發(fā)揮臨床藥師的作用：隨著臨床藥師工作的深入開(kāi)展，人們對(duì)個(gè)體化給藥的模式日漸熟識(shí)。臨床藥師介于醫(yī)生和護(hù)士之間，既了解相關(guān)的臨床知識(shí)，又有藥學(xué)知識(shí)做基礎(chǔ)鋪墊，平時(shí)工作注重藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有更多的時(shí)間可在床旁和患者交流獲得信息，這對(duì)于罕見(jiàn)病的發(fā)現(xiàn)是個(gè)很好的契機(jī)。罕用藥的臨床應(yīng)用其實(shí)就是個(gè)體化給藥的典型，特異性更強(qiáng)，適用范圍更小。在臨床藥師培訓(xùn)中加入罕見(jiàn)病相關(guān)知識(shí)，無(wú)疑會(huì)對(duì)罕見(jiàn)病的發(fā)現(xiàn)和治療起到積極作用。而且，針對(duì)罕見(jiàn)病的臨床特點(diǎn)，臨床藥師應(yīng)積極地通過(guò)有效的信息平臺(tái)組織搜集、整理相關(guān)藥物的治療信息，利用專業(yè)特長(zhǎng)，采集、輸送、建立各?？贫喟l(fā)罕見(jiàn)病的藥物治療信息庫(kù)，讓罕見(jiàn)病的治療有據(jù)可查。臨床藥師還可利用用藥教育普及罕見(jiàn)病、罕用藥的相關(guān)知識(shí)，適當(dāng)開(kāi)展專業(yè)知識(shí)及科普講座，更大范圍地?cái)U(kuò)展其被了解程度。建議在國(guó)內(nèi)各臨床藥師培訓(xùn)基地的培訓(xùn)課程中加入罕見(jiàn)病的內(nèi)容，讓更多的臨床藥師在頭腦中建立罕見(jiàn)病的相關(guān)概念，以便在采集信息時(shí)容易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。只有首先建立罕見(jiàn)病、罕用藥的關(guān)注模式，才能有效、及時(shí)地上報(bào)臨床罕見(jiàn)病信息，才能制訂系統(tǒng)、合理、全面的罕用藥使用方案與藥學(xué)監(jiān)護(hù)等。

原衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺在2011年1月“十二五”衛(wèi)生發(fā)展的總體目標(biāo)中提出：“到2015年，國(guó)民健康水平達(dá)到發(fā)展中國(guó)家前列?！边@是對(duì)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的總體規(guī)劃和部署，更是對(duì)醫(yī)務(wù)工作者醫(yī)療服務(wù)水平更上一層樓的具體要求，而提高罕見(jiàn)病患者的救治水平和分析罕用藥用藥狀況也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)。隨著我國(guó)國(guó)力的不斷增強(qiáng)，社會(huì)的不斷進(jìn)步，人們健康需求的不斷提高，我國(guó)必將會(huì)越來(lái)越重視罕用藥的研究和開(kāi)發(fā)。隨著相關(guān)政策的出臺(tái)，藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)罕用藥必將會(huì)獲得廣闊的市場(chǎng)發(fā)展空間。隨著與罕用藥臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療衛(wèi)生保健設(shè)施的健全，罕用藥的研發(fā)必將走上正軌，我國(guó)罕見(jiàn)病患者獲得的治療將會(huì)越來(lái)越有效，越來(lái)越及時(shí)。

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［18］袁松范.創(chuàng)建罕見(jiàn)藥物新時(shí)代［J］.中國(guó)制藥信息，2013，29（3）：5-6.

［19］許關(guān)煜.重獲關(guān)注，罕見(jiàn)藥用藥研發(fā)勢(shì)頭迅猛［J］.中國(guó)處方藥，2013，11（4）：8.