徐金華

·專家論壇·

尖銳濕疣的復(fù)發(fā)與防治

徐金華

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，以皮膚黏膜疣狀增生性病變?yōu)橹鞯男詡鞑ゼ膊?，多由HPV6型、11型引起。高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，雖然尖銳濕疣的治療方法很多，人們也一直嘗試用各種治療方法解決尖銳濕疣的復(fù)發(fā)問題，但至今沒有一種理想的治療方法。因此，在現(xiàn)階段針對(duì)尖銳濕疣復(fù)發(fā)的防治策略必然是一種綜合治療的方法，必須對(duì)尖銳濕疣的流行病學(xué)，HPV感染的特點(diǎn)，機(jī)體對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答以及不同方法治療尖銳濕疣的治愈和復(fù)發(fā)率等因素有深入的了解。

一、尖銳濕疣的流行及危險(xiǎn)因素

從流行病學(xué)研究來看，尖銳濕疣的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率在不同人群中差異很大。根據(jù)2001—2012年全球尖銳濕疣發(fā)病率的綜合分析［1］，全球尖銳濕疣發(fā)病率平均為194/10萬(wàn)。在不同性別間，尖銳濕疣的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率不同。男性尖銳濕疣的發(fā)病率平均為195/10萬(wàn)，復(fù)發(fā)性尖銳濕疣的發(fā)病率為47/10萬(wàn)～163/10萬(wàn)；女性尖銳濕疣的發(fā)病率平均為99/10萬(wàn)，復(fù)發(fā)性尖銳濕疣的發(fā)病率為23/10萬(wàn)～110/10萬(wàn)。

研究表明，一生中性伴數(shù)越多、性交的頻率越高以及首次性交年齡越小，都會(huì)導(dǎo)致尖銳濕疣發(fā)病率及復(fù)發(fā)率增加［2］。其他危險(xiǎn)因素［3］包括：①長(zhǎng)期服用避孕藥會(huì)增加HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)；②合并或之前有衣原體感染、淋病、生殖器皰疹或滴蟲感染史會(huì)增加HPV感染的概率；③艾滋病患者、器官移植者等在免疫抑制期間患尖銳濕疣的危險(xiǎn)性增加，且可泛發(fā)。這些因素也是尖銳濕疣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

二、HPV感染特點(diǎn)及病毒免疫逃逸機(jī)制

1.HPV感染特點(diǎn)：不經(jīng)血流擴(kuò)散，僅在局部引起潛伏感染、亞臨床感染和乳頭瘤等皮損；感染上皮細(xì)胞后只能刺激機(jī)體產(chǎn)生一種相對(duì)較弱的免疫應(yīng)答；HPV不破壞被其感染的細(xì)胞，極少有病毒蛋白釋放出來，故不發(fā)生免疫應(yīng)答，局部很少產(chǎn)生細(xì)胞因子。Rozmus-Warcholifiska 等［4］報(bào)道，性活躍人群中，至少有80%的人感染過1種或多種類型的HPV，其中接近15%的感染為亞臨床感染或潛伏感染，只有1%出現(xiàn)臨床典型的尖銳濕疣表現(xiàn)。HPV潛伏感染是指HPV進(jìn)入皮膚、黏膜后不引起任何臨床表現(xiàn)和組織學(xué)改變的HPV存在狀態(tài)，只能用分子生物學(xué)等方法檢測(cè)出。亞臨床感染是指已經(jīng)感染HPV病毒，但尚未出現(xiàn)疣體，需要借助放大鏡、陰道鏡、尿道鏡或3%～5%冰醋酸外涂后才能發(fā)現(xiàn)病灶。亞臨床感染或潛伏感染患者具有傳染性，通過性接觸或自身接種而感染他人或自己，并在一定條件下（如機(jī)體免疫功能下降）可發(fā)展為顯性感染，是尖銳濕疣復(fù)發(fā)的重要因素之一。

男性尖銳濕疣患者尿道口檢測(cè)出潛在的HPV病毒感染灶及亞臨床HPV感染灶，病毒可能通過包皮過長(zhǎng)、分泌物等途徑感染到包皮及冠狀溝等處。女性外陰尖銳濕疣患者宮頸可能存在HPV潛伏感染病灶及亞臨床的HPV感染灶，主要為HPV6/11型，HPV6/11型復(fù)發(fā)率較HPV16/18型高，這些宮頸潛伏感染、亞臨床感染灶中的HPV病毒可通過月經(jīng)、白帶等感染生殖器部位。HPV16/18復(fù)發(fā)率較HPV6/11型低，但具有更長(zhǎng)的潛伏期，因此更容易出現(xiàn)潛伏感染，隨著時(shí)間的推移該組的復(fù)發(fā)率可能會(huì)進(jìn)一步增加,屬于易復(fù)發(fā)亞型［5-6］。對(duì)HPV亞臨床和潛伏感染目前缺乏特異性診斷方法和針對(duì)性治療措施，造成HPV感染部位治療不徹底，導(dǎo)致尖銳濕疣復(fù)發(fā)。

2.病毒免疫逃逸機(jī)制：HPV DNA以染色體外或整合到宿主染色體的方式存在，并嚴(yán)格隨角質(zhì)形成細(xì)胞的角化、分化成熟過程而開始進(jìn)行病毒基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，組裝形成病毒顆粒，并隨角質(zhì)形成細(xì)胞脫落，所以不引起明顯的炎癥反應(yīng)，固有免疫系統(tǒng)就會(huì)忽視HPV感染［7］。HPV感染的有效免疫應(yīng)答是局部特異性的細(xì)胞免疫應(yīng)答。HPV可通過多種方式干擾有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答。尖銳濕疣患者在免疫應(yīng)答過程中存在Th1和Th2淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子交互作用失衡的現(xiàn)象，造成Th1和Th2細(xì)胞亞群平衡失調(diào)，是病毒發(fā)生免疫逃逸引起免疫損傷的一種機(jī)制，從而不能誘導(dǎo)有效細(xì)胞免疫應(yīng)答清除病毒，導(dǎo)致尖銳濕疣的遷延和復(fù)發(fā)［8］。HPV E7蛋白在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)可誘導(dǎo)E7特異性的CTL前體細(xì)胞耐受,因此不能發(fā)揮有效的細(xì)胞毒作用［9-10］。

作者單位：200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

三、患者自身因素導(dǎo)致尖銳濕疣復(fù)發(fā)

1.機(jī)體免疫：目前認(rèn)為，尖銳濕疣患者細(xì)胞免疫功能的變化與尖銳濕疣的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫異常，包括T淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）異常以及細(xì)胞因子失衡所引起的一系列細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制效應(yīng)［11］。自身免疫系統(tǒng)的異?？捎绊懠怃J濕疣的復(fù)發(fā)，包括患有其他導(dǎo)致免疫功能降低的疾病，如糖尿病、自身免疫性疾病等。HIV陽(yáng)性疣體組織NK細(xì)胞CD107a表達(dá)水平下降，產(chǎn)生的干擾素明顯減少［12］。尖銳濕疣復(fù)發(fā)患者病灶內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量減少，樹突細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜蛋白（DG-LAMP）和樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞黏附分子蛋白（DG-SIGN）的表達(dá)減少，使得對(duì)表皮細(xì)胞內(nèi)HPV抗原的提呈作用減弱，導(dǎo)致機(jī)體難以產(chǎn)生強(qiáng)有力的HPV特異性免疫應(yīng)答［13］。

2.精神心理：大多數(shù)尖銳濕疣患者表現(xiàn)出強(qiáng)烈的恐懼和負(fù)罪感，尖銳濕疣的復(fù)發(fā)常使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等心理障礙?；颊叩牟涣记榫w可以影響機(jī)體的免疫功能，導(dǎo)致病毒復(fù)制增加，尖銳濕疣復(fù)發(fā)患者常過度清潔，破壞局部的皮膚黏膜屏障，導(dǎo)致尖銳濕疣容易復(fù)發(fā)［14］。

3.不良生活習(xí)慣：吸煙和酗酒能降低人體的免疫力，是導(dǎo)致尖銳濕疣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。Bjekic等［15］報(bào)道，與對(duì)照組相比，飲酒者尖銳濕疣復(fù)發(fā)率更高。Nielson等［16］研究表明，每天大量吸煙（≥10支）可增加HPV的感染風(fēng)險(xiǎn)。

4.其他因素：雌激素、孕酮受體與HPV感染和尖銳濕疣的發(fā)生有一定相關(guān)性。妊娠期間人體細(xì)胞免疫功能受到生理性抑制，生殖部位血運(yùn)豐富，孕婦感染HPV后，病變發(fā)展迅速，疣體體積增大加快，數(shù)量多，治療困難，治療后復(fù)發(fā)率更高，分娩后疣體明顯消退［17］。老年患者本身免疫功能下降，復(fù)發(fā)率較年輕人高［18］。包皮過長(zhǎng)、個(gè)人衛(wèi)生、HPV遺傳易感性等也是尖銳濕疣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

四、尖銳濕疣不同治療方法復(fù)發(fā)率比較

至今尚無一種方法能根除HPV感染，尖銳濕疣的治療是以去除疣體為目的，無論采用何種治療都有復(fù)發(fā)的可能。同一種方法治療不同部位疣體后，同一部位用不同方法治療后，復(fù)發(fā)的概率各不相同，治療操作者的經(jīng)驗(yàn)在一定程度上也影響?zhàn)囿w的復(fù)發(fā)。

（一）患者用藥：

1.鬼臼毒素：隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，疣體清除率為 45%～77%［19-20］，復(fù)發(fā)率最低約為 38%［21］。鬼臼毒素適用于直徑≤1 cm的疣體，用藥總面積不超過10 cm2。連續(xù)4個(gè)療程疣體沒有清除建議換用其他治療方法。一般認(rèn)為，鬼臼毒素對(duì)柔軟、非角質(zhì)化的疣效果較好。

2.咪喹莫特：5%咪喹莫特霜的疣體清除率為40%～70%，其優(yōu)點(diǎn)為復(fù)發(fā)率較低，為 9%～19%［22］。但咪喹莫特起效較慢，需連續(xù)用藥16周。通過檢測(cè)HPV DNA和mRNA的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，使用咪喹莫特后HPV 病毒載量明顯減少［23］。

3.茶多酚：是一種綠茶提取物制劑，不良反應(yīng)較小，主要成分是表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）。每日外用 3次直至疣體完全清除，最多應(yīng)用16周。如連續(xù)使用幾周無效，建議換用其他方法治療。疣體清除率為54%～65%，復(fù)發(fā)率為5.9%～12%［24-25］。因其有較低的復(fù)發(fā)率，有可能成為一種預(yù)防復(fù)發(fā)的外用藥。國(guó)內(nèi)目前沒有上市。

（二）醫(yī)生用藥：

1.三氯醋酸溶液：80%～90%三氯醋酸溶液直接涂于疣體表面，每周1次。適用于小的尖形疣體或丘疹型疣體，不太適合角化的或大疣體。其優(yōu)點(diǎn)是淺表潰瘍無瘢痕愈合，價(jià)格便宜。其治愈率為70%～80%，復(fù)發(fā)率為 36%［26-27］。

2.冷凍治療：技術(shù)很難標(biāo)準(zhǔn)化，不同操作者療效有很大差異。冷凍通常隔1周做1次。其特點(diǎn)是簡(jiǎn)單、廉價(jià)，很少發(fā)生瘢痕和色素脫失。冷凍治療疣體清除率為 79%～88%。復(fù)發(fā)率為 25%～40%［28］。孕婦可用冷凍治療。

3.手術(shù)治療：包括高頻電燒、剪切術(shù)、刮除術(shù)。當(dāng)皮損較少時(shí)，適合剪切術(shù)，術(shù)后輔以電燒控制出血，并破壞殘余的疣體。對(duì)于巨大疣、廣泛疣、肛周疣或肛內(nèi)疣、兒童特殊疣體手術(shù)治療是一種主要選擇的方法。疣體清除率35%～72%，復(fù)發(fā)率為19%～29%［29-30］。

4.激光治療：常用CO2激光，疣體清除率32%～94%，復(fù)發(fā)率高達(dá)6%～68%［31］。因此激光治療后常輔以外用藥物治療，最常用為咪喹莫特。激光治療可用于孕婦及兒童。

5.光動(dòng)力治療：光動(dòng)力治療為疣體外用氨基酮戊酸，再以半導(dǎo)體或氦氖激光治療，1周1次，一般需要二三次，費(fèi)用較貴，復(fù)發(fā)率較低。3次治療疣體清除率 83%，復(fù)發(fā)率約為 15%［32-33］。

五、尖銳濕疣復(fù)發(fā)的防治策略

1.健康教育和咨詢：尖銳濕疣患者多有焦慮或抑郁等心理障礙，常問是否會(huì)致癌？是否需要做HPV型別檢測(cè)？是否會(huì)傳給配偶或性伴？是否能根治？等問題。針對(duì)以上問題告知患者：①>90%尖銳濕疣是低危型HPV6/11型感染引起，一般不致癌；②無皮損情況下，不建議做HPV型別檢測(cè)；③雖然患宮頸癌的危險(xiǎn)性很低，仍建議女性患者定期進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查以排除任何宮頸上皮瘤；④生殖器HPV感染通常通過性傳播，一般潛伏期較長(zhǎng)，當(dāng)患者被診斷患有生殖器疣時(shí)，其性伴通常已被感染，應(yīng)對(duì)患者性伴進(jìn)行有無皮損的評(píng)價(jià)及性傳播疾病預(yù)防的教育與咨詢；⑤雖然疣體在治療1～6個(gè)月后可能復(fù)發(fā)，但遲早會(huì)痊愈；⑥要改變不良生活習(xí)慣，如吸煙與疣體的發(fā)生具有相關(guān)性，因此頑固性皮損的患者應(yīng)戒煙。

2.選擇合適治療方法：目前所有治療尖銳濕疣的方法均會(huì)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)率不盡相同。復(fù)發(fā)率較低的方法有咪喹莫特霜外用和光動(dòng)力治療，前者治療周期長(zhǎng)，患者依從性相對(duì)較差，后者費(fèi)用較高，1次治療疣體清除率低。必須結(jié)合患者的具體情況選擇治療方法，如疣體大小、數(shù)目、部位和形態(tài)；并充分考慮其經(jīng)濟(jì)能力及依從性來制定。建議先用一次性疣體清除率高的治療方法如激光或手術(shù)治療去除疣體，然后再聯(lián)合使用咪喹莫特或光動(dòng)力治療有效降低復(fù)發(fā)率。

3.免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用：為預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)，國(guó)內(nèi)有不少研究報(bào)道，在激光或電刀或手術(shù)清除疣體后聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素2、卡介菌多糖核酸、胸腺肽等，都顯示一定的預(yù)防作用，但均采用開放的、無對(duì)照的臨床研究，因此建議開展多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究來證實(shí)這些治療的有效性，在沒有明確有效的證據(jù)前，不建議使用。

一項(xiàng)Meta分析顯示，局部使用α干擾素（外用和皮損內(nèi)注射）顯示了一定療效，但在復(fù)發(fā)率上與安慰劑無差異。系統(tǒng)使用干擾素則未見療效［34］。故歐洲尖銳濕疣治療指南不常規(guī)推薦使用干擾素［35］。

異維A酸/阿維A有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化及下調(diào)HPV轉(zhuǎn)錄及免疫調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)研究顯示，在男性的難治性尖銳濕疣，使用口服異維A酸疣體清除率39.6%而復(fù)發(fā)率為9.5%。在女性的難治性宮頸濕疣的雙盲對(duì)照研究中，疣體清除率32.1%而復(fù)發(fā)率為11.1%［36］。

4.其他：盡管有中藥等方法用于尖銳濕疣復(fù)發(fā)的治療，但受限于難以標(biāo)準(zhǔn)化及所采用研究方法的局限性，難以推廣。

六、結(jié)語(yǔ)

尖銳濕疣復(fù)發(fā)的防治策略可總結(jié)為：①減少感染或避免感染（避免過早性交、減少性伴數(shù)、使用避孕套，注意個(gè)人衛(wèi)生）；②避免交叉感染，治療期間應(yīng)避免性生活，夫妻或性伴同時(shí)進(jìn)行徹底治療；③對(duì)合并的其他性病要同時(shí)給予規(guī)范治療。及時(shí)治療伴發(fā)的其他疾??；④保持健康的生活方式，不吸煙、不酗酒，保持心身健康，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力；⑤治療后要定期復(fù)查，特別是治療后3個(gè)月內(nèi)；⑥對(duì)包皮過長(zhǎng)及包莖者在治愈后應(yīng)做包皮環(huán)切術(shù)；⑦選擇合適的治療方法包括采用聯(lián)合治療方案，治療中注意HPV亞臨床感染?？焖偾宄囿w如，激光、鬼臼毒素、外科手術(shù)。預(yù)防復(fù)發(fā)選用咪喹莫特或光動(dòng)力治療。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.05.001

徐金華，Email：hsyyxjh@163.com

2015-01-19）

（本文編輯：吳曉初）