姜麗娜

吉米沙星對(duì)泌尿道常見致病菌的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)評(píng)價(jià)

姜麗娜

目的觀察吉米沙星對(duì)于泌尿道常見致病菌的影響, 分析對(duì)其藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)( PK/ PD)的影響, 為臨床防治泌尿道致病菌提出合理化建議。方法885例患者作為研究對(duì)象, 分離獲得泌尿道常見致病菌, 應(yīng)用微量肉湯稀釋法測(cè)定吉米沙星對(duì)泌尿道常見致病菌的最小抑菌濃度(MIC)以及最低殺菌濃度(MBC)；另選取90例健康受試者, 每日口服吉米沙星片后, 檢測(cè)尿藥峰濃度(Cmax)以及尿藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC), 并依據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)PK-PD進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果吉米沙星對(duì)泌尿道常見致病菌敏感性較差, 健康受試者服用吉米沙星后48 h尿累積排泄率(37.38±7.47)％, Cmax為(143.84±56.93) μg/ml, AUV24h為(1343.95±556.72) μg/(ml·h), 大腸埃希菌等常見致病菌的AUC24h/MIC90值均＞15.00。結(jié)論吉米沙星不僅能夠抑制肺炎克雷伯菌, 而且能夠清除大腸埃希菌等泌尿道感染的常見致病菌, 同時(shí)避免產(chǎn)生耐藥菌, 建議臨床推廣。

吉米沙星；泌尿道；病原菌；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)

甲磺酸吉米沙星(gemifloxacin)作為第四代氟喹諾酮類抗生素, 由韓國(guó)LG生命科學(xué)有限公司開發(fā),2003年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)后上市銷售。吉米沙星能夠降低細(xì)菌DNA螺旋酶活性, 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作用, 具有較強(qiáng)的殺菌活性, 不僅能夠體外抗菌, 而且對(duì)于體內(nèi)呼吸系統(tǒng)以及泌尿道常見病原體具有顯著抑制作用［1］。為了給臨床泌尿道疾病的防治工作提供合理建議, 作者分離獲得了本院泌尿科患者常見病原菌,以吉米沙星對(duì)泌尿道病原菌藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的作用價(jià)值, 現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院泌尿科2013年9月～2014年10月收治的885例患者作為本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象, 其中男452例,女433例, 患者年齡20～69歲, 平均年齡(42.38±7.51)歲；本實(shí)驗(yàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)：①均患有泌尿科疾病, 且已確診；②年齡＞18歲；③病例資料完整；④患者自愿參與, 簽訂知情同意。90例健康受試者, 男51例, 女39例, 患者年齡22～63歲,平均年齡(41.57±7.49)歲, 選擇標(biāo)準(zhǔn)：①身體健康, 無泌尿系統(tǒng)疾病史；②年齡＞18歲；③完成隨訪；④自愿參與, 知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器 甲磺酸吉米沙星片(麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20103775, 規(guī)格320 mg/片)；甲醇、乙腈；自制超純水；LB肉湯干粉(廣東環(huán)凱微生物科技有限公司)；分析純, Waters高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司);旋渦混合器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)；高速冷凍離心機(jī)(Sigma)；電子天平；超純水裝置。

1.2.2 病原菌檢測(cè)方法 患者就診時(shí)即刻采集尿液標(biāo)本,共分離獲得致病菌330株, 所有菌株經(jīng)全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀鑒定。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及金黃色葡萄球菌(購(gòu)買于中國(guó)藥品生物制品鑒定所)。

1.2.3 檢測(cè)最小抑菌濃度及最低殺菌濃度 MIC檢測(cè)法為微量肉湯稀釋法, 檢測(cè)完MIC后, 將肉眼見無細(xì)菌生長(zhǎng)孔及其前4個(gè)高濃度孔制成混合液, 再將混合液均勻涂在MH平板上,35℃下孵育24 h, 計(jì)算菌落數(shù)。當(dāng)平板菌落數(shù)≤最初接種菌落數(shù)1‰時(shí), 其濃度值即為該菌MBC。

1.2.4 檢測(cè)受試者尿藥濃度 在實(shí)驗(yàn)前日晚餐后, 健康受試者開始禁食不禁水；次日晨空腹?fàn)顟B(tài)下用溫開水送服1片甲磺酸吉米沙星片, 服藥2 h后可飲水,2 h可清淡飲食。在服藥前、服藥后每2小時(shí)進(jìn)行分段收集尿液, 分別將每段尿液混合充分后, 用HPLC法［2］測(cè)量其藥物濃度, 具體步驟為：精密取尿樣后, 置于離心管中添加10 μl妥舒沙星溶液(內(nèi)標(biāo)),渦旋混合后添加100 μl甲醇, 旋渦后離心, 取上清液進(jìn)樣。色譜柱為Kromasil C18；流動(dòng)相為乙腈-醋酸銨緩沖液 ,柱溫為40℃, 流速為1.5 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為338 nm。觀察并描繪色譜圖, 將吉米沙星峰面積/內(nèi)標(biāo)峰面積的值代回標(biāo)準(zhǔn)曲線以測(cè)算吉米沙星尿藥濃度。吉米沙星最低檢測(cè)濃度0.05 μg/ml(信噪比為3:1)。平均方法回收率為94.0％～101.8％。批內(nèi)RSD為1.35％～5.68％, 批間RSD為5.32％～9.48％。

1.2.5 PK-PD參數(shù)計(jì)算 應(yīng)用PK-PD分析的2個(gè)常見參數(shù),即Cmax與MIC90的比值和AUC24h與MIC90的比值。

2 結(jié)果

大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌以及銅綠假單胞菌等泌尿道常見致病菌對(duì)于吉米沙星的敏感性分別為25.6％、29.7％以及18.5％, MIC50范圍為1.5～31.0 μg/ml, MIC90范圍為16.5～63.8 μg/ml。健康受試者空腹口服吉米沙星后42 h尿累積排泄率(37.38±7.47)％, Cmax為 (143.84±56.93) μg/ml, AUC24h(1343.95±556.72)μg/(ml·h)。結(jié)合尿藥濃度結(jié)果, 尿液中大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及肺炎克雷伯菌的AUC24h與MIC90的比值范圍為19.37～77.14, 均＞15.00。

3 討論

吉米沙星作為新型氟喹諾酮類抗菌藥之一, 屬于第四代抗生素, 口服后血藥濃度高于大多數(shù)病原體, 其能夠清除或抑制絕大多數(shù)的革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌以及其他病原體,且療效穩(wěn)定可靠, 目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用在呼吸道感染以及泌尿道感染的臨床治療中。吉米沙星具有濃度依賴性特點(diǎn), 與頭孢菌素類以及大環(huán)內(nèi)酯類藥物比較, 具有臨床療效顯著, 價(jià)格便宜的優(yōu)勢(shì)。藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究表明［3］Cmax、AUC24h與MIC比值對(duì)其臨床療效以及微生物療效具有決定性作用,其中AUC24h/MIC是最為關(guān)鍵的因素。相關(guān)研究表明［4］, 在動(dòng)物和人體之中, 氟喹諾酮的藥效學(xué)參數(shù)AUC24h與MIC與細(xì)菌清除率具有良好的相關(guān)性, 當(dāng)AUC24h與MIC比值＞50時(shí), 抑菌作用作為明顯, 而當(dāng)AUC24h與MIC比值＞100時(shí),革蘭陰性菌感染動(dòng)物的生存率高達(dá)90％以上, 而且Cmax與MIC的比值與細(xì)菌清除率以及耐藥性呈正相關(guān), 相關(guān)分析證實(shí)Cmax與MIC的比值＞10, AUC24h/MIC在100～125范圍內(nèi),醫(yī)院獲得性銅綠假單胞菌感染的細(xì)菌清除率最高, 并且耐藥性產(chǎn)生最少, 因此臨床通常認(rèn)為AUC24h/MIC在125～250范圍內(nèi), 能夠強(qiáng)效清除細(xì)菌, 尤其是革蘭陰性菌除效果更佳。通過本實(shí)驗(yàn), 作者發(fā)現(xiàn), 雖然吉米沙星對(duì)于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌以及糞腸球菌等臨床常見的泌尿道致病菌的耐藥性較高, 敏感性較低, 但是尿液中吉米沙星對(duì)大腸埃希菌等菌株的AUC24h/MIC均＞30, 提示吉米沙星對(duì)于泌尿道的大腸埃希菌、糞腸球菌以及銅綠假單胞菌具有清除作用, 并且可避免出現(xiàn)耐藥菌, 而吉米沙星對(duì)于肺炎克雷伯菌AUC24h/MIC＞15, 提示具有顯著抑制作用。

綜上所述, 吉米沙星能夠清除或抑制泌尿道感染常見致病菌, 避免產(chǎn)生耐藥菌, 值得臨床推廣。

［1］呂瑞勤, 郗硯彬, 呂金玲, 等. 第四代喹諾酮類抗菌藥物研究進(jìn)展. 中國(guó)新藥雜志,2012,21(13):1485-1493.

［2］王鈺琦, 鄧思韻, 吳毅丹, 等. HPLC測(cè)定吉米沙星血藥濃度.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志,2014,31(3):346-349.

［3］曹國(guó)英, 張菁, 郁繼誠(chéng), 等. 單劑口服吉米沙星臨床藥動(dòng)學(xué)研究. 中國(guó)感染與化療雜志,2009,9(5):334-338.

［4］任斌,廖康, 李瑞明, 等. 甲磺酸吉米沙星對(duì)泌尿道常見致病菌的PK-PD研究. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志,2014,19(2):176-179.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.067

2014-11-21］

117000 本溪市中心醫(yī)院住院處藥房