唐冰，周婭琳

（中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南昆明650032）

建立中藥安全性科學(xué)評(píng)價(jià)方法的思考

唐冰，周婭琳

（中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院，云南昆明650032）

目的建立科學(xué)評(píng)價(jià)中藥安全性的研究方法。方法通過對(duì)近20年來國(guó)內(nèi)外中藥安全性相關(guān)文章進(jìn)行分析、總結(jié)，提出關(guān)于建立科學(xué)中藥安全性評(píng)價(jià)研究方法的觀點(diǎn)。結(jié)果通過建立中藥不良反應(yīng)（ADR）研究體系，收集、上報(bào)、分析ADR，應(yīng)用一體化體系、用藥監(jiān)護(hù)評(píng)價(jià)體系，提高人員素質(zhì)，制訂科學(xué)監(jiān)測(cè)措施，開展中藥質(zhì)量控制、評(píng)價(jià)多元化模式，引進(jìn)新技術(shù)、新方法，結(jié)合現(xiàn)代藥物安全性評(píng)價(jià)規(guī)范，以中醫(yī)證候分類理論為基礎(chǔ)進(jìn)行中藥安全性評(píng)價(jià)。結(jié)論合理、科學(xué)的中藥安全性評(píng)價(jià)研究方法可促進(jìn)中藥發(fā)展與進(jìn)步。

中藥安全性；現(xiàn)狀；評(píng)價(jià)；研究方法

中藥是我國(guó)獨(dú)特醫(yī)學(xué)體系防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，有其獨(dú)特的特色與優(yōu)勢(shì)。中藥在臨床診治、預(yù)防疾病過程中的應(yīng)用越來越廣，尤其是其資源、療效及預(yù)防保健優(yōu)勢(shì)引人注目［1］。但隨著中藥在疾病預(yù)防、診治中的大量應(yīng)用，不良事件亦引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注及警惕。本研究通過筆者分析總結(jié)了近20年來國(guó)內(nèi)外中藥安全性相關(guān)文獻(xiàn)，提出關(guān)于建立科學(xué)評(píng)價(jià)中藥安全性研究方法的建議，旨在為中藥安全性評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)。

1 現(xiàn)狀及安全性問題原因

中藥不良事件發(fā)生率逐年上升的主要原因如下。中藥認(rèn)識(shí)偏差：部分患者錯(cuò)誤認(rèn)為“中藥天然無毒，可長(zhǎng)期服用，有病治病，無病防病”，導(dǎo)致部分長(zhǎng)期服用中藥的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（ADR）甚至中毒；中藥自身質(zhì)量問題：部分中藥本身具有毒性物質(zhì)，部分具有雙重作用，部分本身無毒但在人體代謝過程中產(chǎn)生毒性物質(zhì)，甚至部分?jǐn)y帶病原性微生物等，均可影響中藥安全性，中藥生產(chǎn)加工、儲(chǔ)存、銷售過程中造成質(zhì)量改變；臨床應(yīng)用不合理性：中藥治病應(yīng)辨證施治，藥物配伍應(yīng)君臣佐使，用藥應(yīng)因時(shí)因地施治，辨證加減，應(yīng)用時(shí)會(huì)出現(xiàn)同病異治、異病同治的情況，因此中藥不合理應(yīng)用嚴(yán)重影響其安全性；研究不夠：目前對(duì)于中藥及其不良反應(yīng)的試驗(yàn)和臨床研究均不夠深入，對(duì)其成分、功能、劑量-效應(yīng)、作用機(jī)制、毒性機(jī)制等不夠了解，對(duì)中藥多成分的多靶點(diǎn)作用、多環(huán)節(jié)過程、量效等不夠明確，亦影響了中藥應(yīng)用的安全性；市場(chǎng)監(jiān)管力度不夠：中藥市場(chǎng)目前仍處于較混亂狀態(tài)，監(jiān)管力度不夠。

2 安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀及其重要性

目前，臨床前試驗(yàn)研究（健康動(dòng)物研究）是中藥安全性評(píng)價(jià)主要研究方法之一，然而因動(dòng)物與人體差異、中藥治療對(duì)象為非健康人群，其結(jié)果與中藥臨床治病防病存在很大差異［2］。如部分中藥可能對(duì)正常健康人有毒、無效，然而對(duì)部分特殊癥候患者則有治療價(jià)值。臨床試驗(yàn)研究是中藥安全性評(píng)價(jià)另一中藥研究方法，以患者為研究對(duì)象，但部分ADR需較長(zhǎng)時(shí)間才有體現(xiàn)，故單純臨床試驗(yàn)研究亦不能保證藥物安全性。對(duì)于中藥上市后在安全性再評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及措施尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

目前，中藥安全性評(píng)價(jià)研究人員雖較多，但其專業(yè)水平、科研能力及知識(shí)結(jié)構(gòu)等尚存較大差異，加上研究設(shè)備及環(huán)境不同，導(dǎo)致中藥安全性評(píng)價(jià)質(zhì)量無法保障，進(jìn)而給中藥應(yīng)用安全性帶來巨大隱患。日本柴胡事件、新加坡黃連素事件，國(guó)內(nèi)刺五加事件、魚腥草事件、龍膽瀉肝丸事件，英國(guó)千柏鼻炎片事件、復(fù)方蘆薈膠囊事件等，均對(duì)中藥的安全性及臨床應(yīng)用造成了一定的負(fù)面影響［3］。故合理、科學(xué)的中藥安全性評(píng)價(jià)研究方法是目前中藥發(fā)展的重要限制性瓶頸。

3 建議

3.1 建立一體化體系

以中藥用藥后常規(guī)觀察、隨訪研究為主體，定時(shí)定點(diǎn)監(jiān)測(cè)并分析處方，并建立中藥ADR自發(fā)記錄-報(bào)告鏈接系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，并對(duì)監(jiān)測(cè)患者尿藥、血藥濃度。加強(qiáng)中藥ADR事件的收集、整理、上報(bào)工作，及時(shí)將所有ADR事件集中、分析，并作出相應(yīng)的通報(bào)情況。

3.2 建立監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

嚴(yán)格掌握用藥指征及藥物藥性，深入了解患者病情、體質(zhì)及藥物過敏史，注意中西藥聯(lián)用禁忌證及中藥配伍原則。

3.3 提高人員素質(zhì)

臨床藥師需以患者為中心，為其提供主動(dòng)性治療與保健服務(wù)，并提高臨床藥師資質(zhì)水平，深入臨床與醫(yī)生、護(hù)士密切配合，參與患者個(gè)體化藥物治療方案制訂，有機(jī)結(jié)合藥學(xué)、醫(yī)療、護(hù)理學(xué)于一體，指導(dǎo)患者合理用藥，定期科學(xué)評(píng)估藥物使用及藥物管理，研究中藥藥物應(yīng)用臨床規(guī)律，監(jiān)督其合理用藥，保證中藥應(yīng)用安全性。

3.4 積極推進(jìn)中藥安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)代化

1）建立中藥臨床毒理試驗(yàn)基地及藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）安全性評(píng)價(jià)中心，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量及準(zhǔn)確性，提高中藥安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)數(shù)據(jù)互通。此外，GLP評(píng)價(jià)中心也需中醫(yī)藥理論特色，建立中藥新藥毒理學(xué)研究規(guī)范。臨床毒理試驗(yàn)基地負(fù)責(zé)收集過敏反應(yīng)，人體功能及形態(tài)異常，疑似藥物所致畸胎、癌癥，藥物依賴性等ADR，并開展相應(yīng)流行病學(xué)研究，科學(xué)分析ADR因果關(guān)系，研究藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，逐一排除中草藥質(zhì)量影響因素［4］。2）完善并開發(fā)科學(xué)的中藥安全性評(píng)價(jià)研究方法：要求符合國(guó)家GLP規(guī)范，完成新藥評(píng)價(jià)，協(xié)調(diào)各專業(yè)，由總設(shè)計(jì)師和各相關(guān)專業(yè)人員共同完成，促進(jìn)中藥安全性藥理試驗(yàn)及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的結(jié)果更準(zhǔn)確、精確。3）加大常用中藥毒性成分及有毒中藥研究力度。4）加大中藥毒代動(dòng)力學(xué)研究力度。5）開展中藥基礎(chǔ)及中醫(yī)理論研究，加強(qiáng)多學(xué)科配合力度，加強(qiáng)對(duì)中藥有效成分、方劑配伍規(guī)律、作用機(jī)理、藥性理論、組方理論、癥候理論研究，探索其內(nèi)在本質(zhì)，為中藥現(xiàn)代化提供進(jìn)步源泉。6）建立中藥創(chuàng)新體系，建立臨床研究、中藥創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)技術(shù)等多個(gè)研究平臺(tái)，促進(jìn)中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展。7）加強(qiáng)中藥資源保護(hù)，為中藥產(chǎn)業(yè)提供可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。

3.5 開展中藥質(zhì)量控制、評(píng)價(jià)多元化模式

目前，國(guó)內(nèi)中藥質(zhì)量控制模式是以國(guó)際植物藥質(zhì)量控制方法為基礎(chǔ)，參照化學(xué)藥品質(zhì)量控制模式而延伸建立的，但化學(xué)藥品與中藥組分差異很大，化學(xué)藥品分子結(jié)構(gòu)確立，構(gòu)效關(guān)系明確，但中藥成分復(fù)雜，單一成分構(gòu)效難以體現(xiàn)整體藥效［5］。目前，中藥質(zhì)量控制、評(píng)價(jià)手段主要有形性檢測(cè)法和化學(xué)檢測(cè)法，但這種化學(xué)藥品質(zhì)量控制模式在中藥中存在一定的局限及缺陷。在中藥質(zhì)量控制、評(píng)價(jià)中應(yīng)采用多元化質(zhì)控模式，即形性檢測(cè)法、化學(xué)檢測(cè)法聯(lián)合生物檢測(cè)法多元化模式，從不同角度評(píng)估中藥質(zhì)量以確保其安全性及有效性。此外，開展“基于道地優(yōu)級(jí)藥材和生物效價(jià)檢測(cè)的中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)新模式”研究，建立“藥材-飲片-中間體-產(chǎn)品”中藥控制、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行生產(chǎn)質(zhì)控一體化管理體系。

3.6 引進(jìn)新技術(shù)、新方法

顯微鑒定技術(shù)［6］：主要包括計(jì)算機(jī)輔助顯微數(shù)碼成像技術(shù)和激光共聚焦顯微技術(shù)，前者是用于化學(xué)成分不明確的藥材鑒定，后者可用于組織或細(xì)胞中物質(zhì)組成、定位、定量及代謝變化。

中藥DNA標(biāo)記鑒定技術(shù)：鑒別中藥準(zhǔn)確性及可靠性高，可用于易混淆藥材、破碎藥材、腐爛藥材、動(dòng)物藥材、珍稀藥材等鑒定。

計(jì)算機(jī)聯(lián)用色譜、廣譜技術(shù)：主要包括HPLC/SC聯(lián)用技術(shù)、高效毛細(xì)管電泳（HPCE）技術(shù)、X-衍射分析技術(shù)、紅外光譜與拉曼光譜法、核磁共振氫譜及薄層色譜-生物自顯影技術(shù)。

代謝組學(xué)［7］：其為全新揭示生物體內(nèi)病理生理變化機(jī)制及實(shí)質(zhì)的組學(xué)技術(shù)，其在中藥安全性評(píng)價(jià)結(jié)果與傳統(tǒng)毒理學(xué)結(jié)果具有相關(guān)性，結(jié)果更敏銳，對(duì)中、低劑量毒性效應(yīng)具有較好的靈敏度。此外，代謝組學(xué)尚可從整體-局部-系統(tǒng)解釋中藥毒性，闡釋中藥毒性機(jī)制及劑量-毒性關(guān)系。

數(shù)據(jù)挖掘：是一種有力的分析大量的非線性、非量化數(shù)據(jù)的工具，可應(yīng)用于中藥安全性影響因素及ADR監(jiān)測(cè)研究中，且具有較大的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，中藥的安全性決定其未來的走向及長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，具有重要意義。分析不良事件，提出相應(yīng)對(duì)策并做進(jìn)一步研究，以促進(jìn)中藥的發(fā)展與進(jìn)步。

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1006-4931（2015）22-0150-02

2014-12-11；

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