馬瑛

MASPIN在腫瘤中的研究進(jìn)展

馬瑛

MASPIN基因是一種新的絲氨酸蛋白酶抑制劑基因, 在乳腺﹑前列腺﹑結(jié)直腸﹑肺癌﹑頭頸癌﹑黑色素瘤中表達(dá)下調(diào), 在胰腺﹑膽囊﹑胃癌﹑卵巢癌中上調(diào), 同時MASPIN表達(dá)與腫瘤預(yù)后有一定相關(guān)。大量的研究數(shù)據(jù)表明在腫瘤中MASPIN的臨床意義取決于它的亞細(xì)胞定位：核表達(dá)MASPIN與好的預(yù)后相關(guān), 這與天冬氨酸鹽346(D346)的調(diào)控作用密切相關(guān)。在某些類型腫瘤中MASPIN表達(dá)可能是一個有價值預(yù)后和預(yù)測因子, 并能指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇治療方案?？辜?xì)胞因子治療﹑姜黃素在以MASPIN為靶點的腫瘤基因治療中取得新進(jìn)展。

MASPIN；腫瘤；預(yù)后；基因治療

MASPIN基因是1994年發(fā)現(xiàn)的一種新的絲氨酸蛋白酶抑制劑。自MASPIN基因發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在, 對MASPIN的生物學(xué)活性﹑表達(dá)調(diào)控以及相應(yīng)的分子機(jī)制已取得了重大的進(jìn)展。

1 MASPIN——腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物

1.1 在乳腺癌中的研究 MASPIN在乳腺正常上皮細(xì)胞尤其是肌上皮細(xì)胞中高表達(dá), 有學(xué)者首次報道MASPIN在侵襲性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中表達(dá)下調(diào)。有報道發(fā)現(xiàn)MASPIN作為腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移潛能的抑制因子, 在乳腺癌中表達(dá)的缺失可用于乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良的預(yù)測。凡是在治療后患者外周血中MASPIN檢測為陰性的病情都呈持續(xù)進(jìn)展, 提示MASPIN可以作為評估乳腺癌預(yù)后的分子標(biāo)記物。有研究顯示, 乳腺癌中MASPIN的高水平表達(dá)預(yù)示著不良預(yù)后。相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)在乳腺原位導(dǎo)管癌和浸潤性乳腺癌的亞群中MASPIN為陽性表達(dá), MASPIN的表達(dá)與腫瘤大小﹑病理分級呈正相關(guān), 與無復(fù)發(fā)生存期和總生存期呈負(fù)相關(guān)。MASPIN在三陰性乳腺癌(TNBC)中高表達(dá), 且其陽性率遠(yuǎn)高于已知的基底和肌上皮標(biāo)志物, 但與無復(fù)發(fā)生存沒有顯著關(guān)聯(lián), 提示MASPIN可以作為TN乳腺癌新的靶向治療基因。然而,因為MASPIN在乳腺癌中有細(xì)胞漿和細(xì)胞核兩種亞細(xì)胞定位,定位于細(xì)胞核的MASPIN與好的預(yù)后有顯著關(guān)系［1］。

1.2 在前列腺癌中的研究 MASPIN在前列腺癌中的表達(dá)較一致, 都是隨著腫瘤的進(jìn)展表達(dá)逐漸下調(diào)。有報道發(fā)現(xiàn)MASPIN失表達(dá)與腫瘤期別和組織分級正相關(guān), 與p53的表達(dá)呈負(fù)相關(guān), 提示MASPIN可用于對前列腺癌預(yù)后的預(yù)測。另一方面, MASPIN在分泌細(xì)胞中的表達(dá), 似乎呈雙相調(diào)節(jié)。例如在良性分泌細(xì)胞中缺失, 在高分級前列腺上皮瘤明顯上調(diào), 從低分級到高分級前列腺癌呈逐漸下降趨勢。MASPIN在前列腺腫瘤的表達(dá)與腫瘤分級呈負(fù)相關(guān)。MASPIN在前列腺上皮內(nèi)瘤(HGPIN)的表達(dá)與鄰近的前列腺癌的Gleason分級呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者報道MASPIN在前列腺癌中無蛋白表達(dá), 但當(dāng)患者在術(shù)前接受新輔助治療(雄激素去勢), 那么MASPIN的表達(dá)會明顯提高。同時, 對雄激素敏感的細(xì)胞株前列腺癌(LNCaP)經(jīng)抗雄激素處理后, MASPIN啟動子活性會增加。MASPIN在雄激素受體(AR)陰性的細(xì)胞株DU145中呈過表達(dá), 并且上調(diào)了抑制AR作用的相關(guān)基因包括HOXA13﹑AKR1C2﹑和NROB1, MASPIN通過這一機(jī)制降低了AR對前列腺腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的作用。MASPIN的表達(dá)水平與前列腺腫瘤預(yù)后相關(guān), 并且可以用于對雄激素去勢治療的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.3 在其他類型腫瘤中的研究 在結(jié)腸組織中, 隨著從腺瘤到轉(zhuǎn)移性腫瘤的進(jìn)展, MASPIN的表達(dá)逐漸下降, 且與突變型p53的表達(dá)﹑微血管密度負(fù)相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)核表達(dá)MASPIN與p53相關(guān), 可以用于篩選結(jié)直腸腫瘤中有高風(fēng)險的微衛(wèi)星灶, 達(dá)到早期診斷目的或者篩選那些對5-FU敏感的病例。在頭頸腫瘤中MASPIN似乎是一個重要的預(yù)后指標(biāo),特別是MASPIN的亞細(xì)胞定位對于腫瘤的預(yù)后有不同的影響,核定位的較胞漿定位的有著較好的預(yù)后。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MASPIN與好的生存率密切相關(guān), 而與浸潤類型﹑臨床分期﹑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移細(xì)胞分化程度呈負(fù)相關(guān)。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MASPIN在肺小細(xì)胞癌(NSCLC)中的失表達(dá)可能利于腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移, 并且與VM正相關(guān)。對膀胱癌﹑膽囊癌﹑胰腺癌等腫瘤中MASPIN的表達(dá)情況不再一一闡述。

2 MASPIN的亞細(xì)胞定位與腫瘤發(fā)展

MASPIN是一種上皮特異性基因, 在很多實體瘤中隨著腫瘤的進(jìn)展MASPIN的表達(dá)也受到差異化調(diào)控, 而這種差異化調(diào)控不僅僅使MASPIN表達(dá)水平發(fā)生變化, 細(xì)胞亞定位也發(fā)生改變。在正常上皮組織中, MASPIN主要定位于細(xì)胞核, 在肺癌﹑乳腺癌﹑卵巢癌中有核表達(dá)的MASPIN與好的預(yù)后密切相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)核表達(dá)的MASPIN能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖, 同時并不影響正常的腺上皮細(xì)胞增殖, 從而提示核表達(dá)的MASPIN是預(yù)后良好的指標(biāo), 并有可能成為最有潛力的基因治療的分子靶點。另外通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn), 轉(zhuǎn)染MASPIN的腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移均受到抑制, 但是將MASPIN從細(xì)胞核去除,就失去了這個作用。通過染色質(zhì)免疫沉淀方法發(fā)現(xiàn)核表達(dá)的MASPIN集中于集落刺激因子1的啟動子(CSF-1), 且與CSF-1 mRNA的水平密切相關(guān)。該研究證實了核表達(dá)的MASPIN對于它的腫瘤抑制特性是必需的, 并與MASPIN的靶基因的作用直接相關(guān)。MASPIN的活性位點環(huán)RSL及其鄰近片段是影響MASPIN穩(wěn)定性最關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)。MASPIN 的活性位點環(huán)RSL及其鄰近片段是影響MASPIN穩(wěn)定性最關(guān)鍵的結(jié)構(gòu), 其中天冬氨酸鹽346(D346)是調(diào)控MASPIN的關(guān)鍵性順式元件, 它決定了MASPIN 的分子內(nèi)環(huán)境和亞細(xì)胞定位。這一理論為發(fā)展以MASPIN為基礎(chǔ)的生物學(xué)高效組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑的腫瘤治療提供了新的研究方向。

3 以MASPIN為靶點的腫瘤基因治療

MASPIN表達(dá)與上皮性腫瘤之間的臨床相關(guān)性, 揭示了一種新的靶向治療途徑。有核表達(dá)MASPIN的Ⅲ期結(jié)腸癌患者對于以5-氟嘧啶(5-Fu)為主的輔助性化療有效, 同時可以篩選出不同表達(dá)模式的患者, 而這部分患者以非5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療為替代治療方案。對于那些MASPIN有較好預(yù)后價值的惡性腫瘤, 到目前為止基因治療策略集中于設(shè)計一些轉(zhuǎn)錄因子激活“休眠”中的腫瘤抑制基因, 突破抑制MASPIN表達(dá)的相關(guān)系統(tǒng)；篩選能確定MASPIN活性和表達(dá)的天然物質(zhì)；或者在腫瘤細(xì)胞中可能存在的介導(dǎo)MASPIN進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的“分子捆綁”, 以上調(diào)MASPIN表達(dá)來嘗試降低早期腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險的基因治療。在抗細(xì)胞因子治療方面發(fā)現(xiàn), IL-6TS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(Il-6 trans-signalling, IL-6TS)能抑制前列腺腫瘤中MASPIN活性, IL-6受體和IL-6如果發(fā)生改變, 患者的預(yù)后往往很差。這個重要發(fā)現(xiàn)可能幫助臨床來判別哪些些患者更能夠從抗細(xì)胞因子治療中獲益。在對雄激素依賴的前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn), 姜黃素在蛋白質(zhì)水平和基因轉(zhuǎn)錄水平都可以下調(diào)雄激素受體, 從而影響受雄激素調(diào)節(jié)的相關(guān)基因包括MASPIN, 姜黃素與MASPIN表達(dá)水平之間還有時間和劑量依賴性。目前姜黃素上調(diào)MASPIN表達(dá)的機(jī)制還不清楚, 由于這種作用只發(fā)生在有野生型p53的細(xì)胞中,提示是否與p53調(diào)節(jié)途徑有關(guān)。

綜上所述, 由于MASPIN在腫瘤中的表達(dá)的差異性, 為了更好地確定MASPIN的預(yù)后意義﹑完善細(xì)胞劃分的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)﹑評估潛在的治療意義, 繼續(xù)研究MASPIN在不同類型腫瘤中的作用是非常重要的。

［1］吳齊斌, 宋一一, 孫蓬明. Maspin基因在婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展.海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 18(1):25-27.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.22.193

2015-08-20］

四川省衛(wèi)生廳科研課題：maspin在卵巢癌血管生成中的作用及其調(diào)控機(jī)制的研究(項目編號：070206)

621000 綿陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科