左信麗

吳茱萸中生物堿類(lèi)成分的研究進(jìn)展

左信麗

為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實(shí), 其藥用部位以果實(shí)為主, 根、葉亦可入藥, 生物堿類(lèi)是吳茱萸中主要活性成分, 具有明顯的藥理活性, 本文擬對(duì)吳茱萸的中生物堿類(lèi)成分的化學(xué)及藥理研究進(jìn)展做一綜述。

吳茱萸；生物堿類(lèi)成分；藥理活性

吳茱萸, 始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主溫中下氣, 止痛,咳逆寒熱, 除濕, 血痹, 逐風(fēng)邪, 開(kāi)腠理”, 為蕓香科植物吳茱萸Evodia rutaecarpa(Juss.) Benth、石虎E.rutaecarpa (Juss.) Benth.Var.officinalis(Dode) Huang 或疏毛吳茱萸E.rutaecarpa (Juss.)Benth.Var.bodinieri (Dode) Huang的干燥近成熟果實(shí)[1]。主產(chǎn)于貴州、廣西、湖南、云南、陜西、浙江、四川等地。8～11月果實(shí)尚未開(kāi)裂時(shí), 剪下果枝, 曬干或低溫干燥, 除去枝、葉、果梗等雜質(zhì)。其味苦, 性辛熱, 有小毒。歸肝、脾、胃、腎經(jīng), 具有散寒止痛、降逆止嘔、助陽(yáng)止瀉等功效。臨床上常用于寒凝疼痛、胃寒嘔吐、虛寒泄瀉等癥的治療[1]。運(yùn)用現(xiàn)代藥物分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn), 生物堿類(lèi)成分為吳茱萸中主要成分[2], 藥理研究則證明生物堿為其藥理作用的主要活性成分[3]。

1 生物堿成分化學(xué)研究

1.1 吲哚類(lèi)生物堿 吳茱萸果實(shí)中吲哚類(lèi)生物堿目前分出的共有14個(gè), 包括吳茱萸堿(evodiamine)、吳茱萸次堿(rutaecarpine)、羥基吳茱萸堿(hydroxy- evodiamine)、雷特西寧(rhetsinine)、二氫吳茱萸次堿(dihydrorutaecarpine)、甲酰二氫吳茱萸次堿(formyldihydrorutaecarpine)、羧基吳茱萸堿(carboxyevodiamine)、N, N-二甲基-5-甲氧基色胺(N, N-dimethy-5-methoxytryptamine)[2]、吳茱萸酰胺甲(goshuyuamide-I)[I]、吳茱萸酰胺乙(goshuyuamide-II)[II][4]、吳茱萸酰胺(evodiamide)[III]、去甲吳茱萸酰胺N(N-(2-methylaminobenzoyl)-tryptamine)[IV]、β-carbolinehe1,2,3,4-tetrahydrol-oxo-β-carboline[5]。

1.2 喹諾酮類(lèi)生物堿 吳茱萸中另一種喹諾酮類(lèi)生物堿目前已知的共有16個(gè), 包括吳茱萸卡品堿(evocarpine)、二氫吳茱萸卡品堿(dihydroevocarpine)、1-methy-2-undecyl-4-(1H)-quinolone、1-methy-2-pentadecyl-4-(1H)-quin-olone、1-methyl-2[(Z)-6-undecenyl]-4(1H)-quinolone、1-methyl-2-[(Z)-10-pentadecenyl]－4(1H)-quinolone、1- methyl-2-[(Z)-6-pentadecenyl]－4(1H)-quinolone、1-methyl-2-[(6Z,9Z)-6,9-pentadecadienyl] －4(1H)－quinolone、1-methyl-2-[(4Z,7Z)-4,7-tridecadienyl]-4(1H)-quinolone[6]、3-dimethylally-4-methoxy-2-quinolone、1-mefilul-2-dode-cvl-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-(Z-5-undecenyl)-4-(1H)-qumolone、1-methyl-2-(z-7-tridecenyl)-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-(z-9-pemed-ecenyl)-4-quinolone、2-tridecyl-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-nonul-4-(1H)-quinolone[7]。

1.3 其他生物堿 吳茱萸中除了上述兩大類(lèi)生物堿外, 還含有dl-去甲烏藥堿(hingenamine)、N-甲基酰胺(N-methylanthranylamide)、辛內(nèi)弗林(synephrine )等生物堿[8]。

2 生物堿成分藥理研究

2.1 免疫抑制作用 吳茱萸中生物堿可以通過(guò)Bcl-2和

CDK2下調(diào), 抑制小鼠體外培養(yǎng)的脾和胸腺淋巴細(xì)胞增殖, 同時(shí)降低細(xì)胞分泌IL-2和IL-12的生物活性, 增高細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(ROS)水平, 但隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng), 細(xì)胞死亡率升高, 死亡細(xì)胞內(nèi)的ROS水平降低[9]。

2.2 抗腫瘤作用 吳茱萸中生物堿可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡, 如SPC-A1[10]、HsLa[11]、A375-S2[12]、PC-3[13]等,針對(duì)不同的腫瘤株, 其作用機(jī)制不盡相同, 如對(duì)SPC-A1腫瘤株, 其通過(guò)濃度變換可以使腫瘤細(xì)胞周期停留在G2/M,進(jìn)而誘導(dǎo)發(fā)生阻滯的細(xì)胞凋亡而表現(xiàn)其抑制腫瘤作用；對(duì)HeLa細(xì)胞株則通過(guò)caspase-3、8、9的激活以及上調(diào)Bax的同時(shí)下調(diào)Bcl-2等途徑進(jìn)行, 從而將HeLa細(xì)胞周期阻滯在G2/M期, 進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡；對(duì)人黑色素瘤A375-S2細(xì)胞則為作用24 h前啟動(dòng)Caspase依賴(lài)型凋亡途徑,24 h后啟動(dòng)Caspase意外的死亡途徑, 抑制瘤細(xì)胞作用呈現(xiàn)明顯的劑量與實(shí)踐依賴(lài)性, 而對(duì)人黑色素瘤A375-S2細(xì)胞的正常生長(zhǎng)周期無(wú)影響。

2.3 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 吳茱萸中生物堿成分對(duì)豚鼠心房有正性變力作用, 其作用與辣椒素相似, 在使用釕紅、降鈣素基因相關(guān)肽拮抗劑預(yù)處理后, 可明顯減少與辣椒素的作用, 表明吳茱萸的這一作用可能與辣椒素受體相互作用及降鈣素基因相關(guān)肽的釋放有關(guān)[14]；同時(shí), 吳茱萸生物堿能對(duì)抗苯福林引起的血管收縮內(nèi)皮依賴(lài)性, 具有松弛血管平滑肌的作用[15]。

2.4 其他作用 吳茱萸中生物堿可以刺激牛腎上腺素髓質(zhì)茶酚胺的分泌, 并改變細(xì)胞對(duì)Ach、高K+刺激性的不敏感性[16], 吳茱萸次堿可以松弛由乙酰膽堿引起的兔肛門(mén)括約肌收縮, 并呈濃度依賴(lài)性, 此作用不依賴(lài)于黏膜, 與NO-cGMP系統(tǒng)無(wú)關(guān), 可能涉及鈣的作用, 對(duì)人的肛腸括約肌作用更明顯, 具有一定的臨床意義[17]；此外, 吳茱萸中喹諾酮類(lèi)生物堿可以選擇性的抑制幽門(mén)螺桿菌[18,19], 作用于阿莫西林相似, 有抗蠕蟲(chóng)作用[20]。

3 小結(jié)

吳茱萸按藥性分類(lèi)在中藥中屬于溫里藥范疇, 主要化學(xué)成分除了生物堿類(lèi)之外, 還含有揮發(fā)油、氨基酸、苦味素及微量元素等多種成分, 藥理研究表明其具有擴(kuò)張血管、抗腫瘤、增加血流量、改善微循環(huán)、抗?jié)兊人幚碜饔? 在臨床上的應(yīng)運(yùn)日趨廣泛, 但也存在一些問(wèn)題, 如靶點(diǎn)靶器官相互間作用機(jī)制尚不明確等, 因此, 有必要采用現(xiàn)代藥物分析與篩選手段對(duì)吳茱萸藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究, 從而為尋找藥物前體并有效的利用吳茱萸服務(wù)于臨床奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

[1]中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:160.

[2]小菅卓夫.吳茱萸的化學(xué)和藥理.國(guó)外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè),1986,8(1):17.

[3]李春梅.吳茱萸甲醇提取物及其生物堿成分對(duì)血液循環(huán)的影響.國(guó)外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè),1999,21(5):9.

[4]Nkengfack AE, Sanson DR, Tempesta MS, et al. Two new flavonoids from Erythrina eriotriocha. J Nat Prod,1989,52(2):320-324.

[5]左國(guó)營(yíng), 何紅平, 王斌貴, 等.吳茱萸果實(shí)的一種新吲哚唑啉鈉生物堿-丙酮基吳茱萸堿.云南植物研究,2003,25(1):103-106.

[6]Liu HB, Zhang CR, Dong SH, et al. Limonoids and triterpenoids from the seeds of Melia azedarach. Chem Pharm Bull (Tokyo),2011,59(8):1003-1007.

[7]Garai S, Mahato SB, Ohtani K, et al. Dammarane-type triterpenoid saponins from Bacopa monniera. Phytochemistry,1996,42(3):815-820.

[8]王奇志, 梁敬鈺, 陳軍.吳茱萸化學(xué)成分的研究.藥學(xué)學(xué)報(bào),2005(6):151.

[9]宋朝陽(yáng), 鄧蘭, 胡海燕, 等.吳茱萸堿對(duì)小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用.中藥材,2008,31(6):885-888.

[10]宋宇, 宋穎, 康治臣, 等.吳茱萸堿體外抗腫瘤作用.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(8):860-864.

[11]張瑩, 張起輝, 吳立軍, 等.吳茱萸堿誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞HeLa凋亡過(guò)程中非caspase調(diào)控因素.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2004, (1):61-64.

[12]張瑩, 吳立軍, 田代真一, 等.吳茱萸堿誘導(dǎo)黑色素瘤A375-S2細(xì)胞的兩種死亡機(jī)制.藥學(xué)學(xué)報(bào),2003,38(9):650-653.

[13]張輝, 呂家駒, 丁森泰, 等.吳茱萸堿誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)老年學(xué)雜志,2007,27(13):1230-1231.

[14]Kobayashi Y, Nakano Y, Hoshikuma K, et al. The bronchoconstrictive action of evodiamine, an indoloquinazoline alkaloid isolated from the fruits of Evodia rutaecarpa, on guinea-pig isolated bronchus: possible involvement on vanilloid receptors. Planta Med,2000,66(6):526-530.

[15]Chiou WF, Chou CJ, Liao JF, et al. The mechanism of the vasodilator effect of rutaecarpine, an alkaloid isolated from Evodia rutaecarpa. Eur J Pharmacol,1994,257(1-2):59-66.

[16]Yoshizumi M, Houchi H, Ishimura Y, et al. Effect of evodiamine on catecholamine secretion from bovine adrenal medulla. J Med Invest,1997,44(1-2):79-82.

[17]Jiang JK, Chiu JH, Yu IT, et al. In vitro relaxation of rabbit and human internal anal sphincter by rutaecarpine, an alkaloid isolated from Evodia rutaecarpa. Life Sci,2000,66(24):2323-2335.

[18]Rho TC, Bae EA, Kim DH, et al. Anti-Helicobacter pylori activity of quinolone alkaloids from Evodiae fructus. Biol Pharm Bull,1999,22(10):1141-1143.

[19]Li J, Rong K, Zhao H, et al. Highly selective antibacterial activities of silver nanoparticles against Bacillus subtilis. J Nanosci Nanotechnol,2013,13(10):6806-6813.

[20]Kumar T, Jain V. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of Bridelia retusa methanolic fruit extract in experimental animals. Scientific World Journal,2014(2014):890151.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.09.189

2014-12-30]

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