徐利君，李星霞（.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233；2.浙江臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 38000）

左氧氟沙星疑致中毒性表皮壞死松解型藥疹1例

徐利君1,2，李星霞1
（1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233；2.浙江臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000）

[摘要]1例79歲男性患者，因雙下肢浮腫、咳嗽咳痰1個(gè)月余，加重伴肝功能異常4 d入院。既往有腦出血史，肝功能異常史數(shù)年，否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院后給予保肝、利尿等對(duì)癥支持治療1 d后，雙下肢水腫減輕，咳嗽咳痰加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，給予左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉（3 g，bid，ivgtt）抗感染治療，3 d后患者口唇出現(xiàn)大水皰，頭面部散在紅斑樣疹，立即停用左氧氟沙星，之后紅斑逐步蔓延至四肢，全身黏膜破潰糜爛，2 d后經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷為中毒性表皮壞死松解型藥疹，并給予甲潑尼龍等抗過敏治療，同時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂，加強(qiáng)破損皮膚的護(hù)理。之后患者無新發(fā)皮疹，皮損創(chuàng)面逐步干燥愈合。

[關(guān)鍵詞]左氧氟沙星；中毒性表皮壞死松解型藥疹；藥品不良反應(yīng)

One suspected case of toxic epidermal necrolysis induced by levofloxacin

XU Li-jun1,2, LI Xing-xia1
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233, China; 2. Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China)

[ABSTRACT] One 79-year-old male patient was hospitalized because of edema of both lower extremities, cough and expectoration for more than 1 month, aggravation with hepatic dysfunction for 4 days. The patient described a history of cerebral hemorrhage and liver dysfunction for several years, but denied the history of drugs and food allergies. Hepatoprotective, diuretic and other supportive treatments were given for 1 day after admission, edema of both lower extremities relieved, meanwhile the symptoms of cough and expectoration aggravated accompanying with fever. Levofloxacin (0.5 g, qd, ivgtt) combined with cefoperazone and sulbactam sodium (3 g, bid, ivgtt) were prescribed against infection. After 3 days, several blisters appeared in the patient's lips and erythema scattered all over his face, then levofloxacin was stopped immediately. After that the erythema spread to four limbs and the mucosa developed into erosion and peeling, which was diagnosed as toxic epidermal necrolysis by dermatologist two days later. The symptomatic treatments were given in respect of methylprednisolone and other antiallergic remedy, correcting the electrolyte imbalance and strengthening the nursing of damaged skin. Since then, no new rash appeared, and skin wound dried and healed gradually. [KEY WORDS] Levofloxacin; Toxic epidermal necrolysis; Adverse drug reaction

1　臨床資料

患者，男性，79歲，因“雙下肢浮腫、咳嗽咳痰1個(gè)月余，加重伴肝功能異常4 d”于2014年12月29日入院?；颊呒韧心X出血史，肝功能異常史數(shù)年，無藥物、食物過敏史。個(gè)人史及家族史無特殊。入院查體T 36.8 ℃，雙肺聽診呼吸音粗，雙下肢無明顯水腫。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞比值74.8%，超敏CRP > 200.00 mg·L-1。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 77 IU·L-1↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 222 IU·L-1↑。入院后予多烯磷脂酰膽堿保肝，呋塞米、螺內(nèi)酯利尿等治療。12月30日患者出現(xiàn)高熱，體溫39 ℃，胸部CT示：慢性支氣管炎、肺氣腫、兩肺感染，雙側(cè)少量胸腔積液，加用左氧氟沙星注射液（可樂必妥，北京第一三共制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/100 mL，批號(hào)13N103E1）0.5 g，qd，ivgtt，聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（悅康力欣，悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：1.0 g/0.5 g，批號(hào)12440601）3 g，bid，ivgtt抗感染。2015年1月2日患者口唇出現(xiàn)大水皰，頭面部散在紅斑樣疹，急查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞比值64%，淋巴細(xì)胞百分比8.3%↓，嗜酸性粒細(xì)胞百分比9.1%↑；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 37 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50 IU·L-1↑，疑藥物過敏，停用可疑藥物左氧氟沙星注射液，加用阿奇霉素片0.5 g，qd抗感染。1月3日患者口唇水皰擴(kuò)散至整個(gè)口腔黏膜，并迅速破潰糜爛，滲出，面部紅斑增多，擴(kuò)散至四肢。隨后患者皮疹逐漸加重，體溫維持38 ℃左右。1月5日患者口、耳、鼻黏膜糜爛、滲出，可見血痂，如燙傷樣外觀，無法進(jìn)食，雙眼瞼亦見糜爛，睜眼不能，外陰肛周黏膜皮膚破潰，軀干四肢散在紅斑，請(qǐng)皮膚科會(huì)診，診斷為中毒性表皮壞死松解型藥疹。立即停用合用藥物注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd，ivgtt，乳酸依沙吖啶溶液、莫匹羅星軟膏、金霉素眼膏進(jìn)行皮膚創(chuàng)面、眼部、鼻腔的治療及護(hù)理，維生素C、10%氯化鉀等補(bǔ)液對(duì)癥治療。1月9日患者體溫仍38 ℃左右，眼瞼鼻黏膜已結(jié)痂，較前好轉(zhuǎn)，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，加用氯雷他定片10 mg，qd；查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.6×109·L-1↑，中性粒細(xì)胞比值82.3%↑，血沉88 mm·h-1↑，超敏CRP 84.3 mg·L-1↑，考慮繼發(fā)感染，取口腔分泌物培養(yǎng)，加用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，qd，ivgtt抗感染。1月13日患者四肢紅斑變黑，肛周、外陰皰疹結(jié)痂，眼鼻黏膜已結(jié)痂處部分脫落，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞比值74.7%?？谇环置谖锱囵B(yǎng)陰性，胸片示慢性支氣管炎，感染好轉(zhuǎn)。

當(dāng)日臨床藥師參與病例討論，認(rèn)為莫西沙星與左氧氟沙星同為喹諾酮類抗菌藥物，說明書都有提及中毒性表皮壞死松解型藥疹等相關(guān)不良反應(yīng)，建議停用莫西沙星，而阿奇霉素說明書中也明確曾有中毒性表皮壞死松解型藥疹不良反應(yīng)的報(bào)道，且該藥半衰期較長(zhǎng)，不建議長(zhǎng)期持續(xù)服用，建議停用阿奇霉素，醫(yī)師采納上述意見，換用頭孢西丁2 g，bid，ivgtt。之后患者皮損創(chuàng)面逐步干燥，面積逐漸縮小，至1月19日僅口唇部分結(jié)痂未脫落，其余創(chuàng)面全部愈合。

2　討論

中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN）是由于藥物過敏而引起的一種嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，發(fā)病急驟，其臨床表現(xiàn)為皮膚急性彌漫性潮紅、腫脹導(dǎo)致皮膚松懈、大皰、剝脫、炎癥滲出、糜爛或淺表性潰瘍等。廣泛累及口、眼、鼻、上呼吸道、陰部、食管處黏膜等。如搶救不及時(shí)多因繼發(fā)感染、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)臟出血等而死亡，病死率高達(dá)25% ~ 50%[1]。

2012年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》，規(guī)定依據(jù)不良反應(yīng)/事件分析的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)六級(jí)[2]。本患者既往否認(rèn)青霉素、頭孢菌素等藥物及食物過敏史。入院后使用的多烯磷脂酰膽堿、呋塞米、螺內(nèi)酯等藥品說明書中未提及TEN的相關(guān)說明，且患者半月前及4 d前均使用過上述藥物，未見過敏反應(yīng)，故排除。左氧氟沙星說明書中明確提出使用氟喹諾酮類抗生素患者在極少數(shù)情況下會(huì)發(fā)生致命的超敏反應(yīng)，包括多形性紅斑和中毒性表皮壞死松解型藥疹，通常在多次用藥之后，屬于已知的不良反應(yīng)，左氧氟沙星相關(guān)TEN已有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[3-9]。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（悅康力欣）說明書中未見TEN的相關(guān)說明，而近年對(duì)于青霉素、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引起TEN的文獻(xiàn)報(bào)道較多[10-12]。本例患者否認(rèn)青霉素、頭孢菌素等藥物過敏，入院前半月使用過頭孢類藥物（具體不詳），未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。阿奇霉素及莫西沙星說明書中均明確提及有發(fā)生嚴(yán)重中毒性表皮壞死松解型藥疹的報(bào)道，本患者發(fā)生皮疹后換用阿奇霉素及莫西沙星治療，理論上可能發(fā)生交叉過敏，加重皮膚過敏反應(yīng)，但患者經(jīng)過停用左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦，抗過敏及其他對(duì)癥治療后皮膚破損逐漸好轉(zhuǎn)，而此時(shí)患者仍然在使用阿奇霉素及莫西沙星治療，因此排除阿奇霉素及莫西沙星引起TEN可能，患者后續(xù)出現(xiàn)口唇水皰及紅斑擴(kuò)散、破潰考慮為TEN的自然病程。回顧病程，患者12月30日出現(xiàn)高熱開始使用左氧氟沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染，3 d后出現(xiàn)ADR，考慮為左氧氟沙星引起的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，因果關(guān)系判定為“可能”。

左氧氟沙星為第3代氟喹諾酮類抗菌藥物，為氧氟沙星的左旋體，通過抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，主要藥品不良反應(yīng)為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（癲癇大發(fā)作、錐體外系病、失眠）、胃腸道反應(yīng)、光敏反應(yīng)、肌腱炎、肝腎功能異常等[13]。左氧氟沙星相關(guān)TEN國(guó)外報(bào)道不多，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共有7例病例報(bào)道[3-9]，首例由Digwood-Lettieri等[3]于2002年發(fā)表。所有文獻(xiàn)中除1例患者ADR發(fā)生在數(shù)小時(shí)后，余6例ADR均發(fā)生在連續(xù)服藥2 d后，最長(zhǎng)11 d；有1例為18歲以下兒童，余6例患者均為老年人；死亡2例；患者多先出現(xiàn)紅斑，繼而皮膚及黏膜的病變迅速擴(kuò)散至全身，黏膜破損發(fā)展為大皰，并自發(fā)性破裂糜爛，與本例患者極為相似。TEN發(fā)病女性多于男性，發(fā)病率隨年齡增大而升高，常發(fā)生于具有一定遺傳背景的人群。其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚不明確[14]，目前研究認(rèn)為主要是T細(xì)胞（CD8+淋巴細(xì)胞）的異常反應(yīng)，大量表達(dá)FasL，在單核巨噬細(xì)胞、體液免疫的共同作用下引起角質(zhì)形成細(xì)胞的廣泛凋亡。左氧氟沙星可能做為半抗原初次接觸基底角質(zhì)細(xì)胞后，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞，使機(jī)體處于過敏狀態(tài)。當(dāng)左氧氟沙星再次進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，致敏T細(xì)胞識(shí)別抗原，出現(xiàn)分化、增殖，并釋放出大量細(xì)胞因子，損壞基底細(xì)胞并刺激炎癥反應(yīng)。

TEN治療的首要措施是盡早停用致敏藥物，支持療法和對(duì)癥處理是基本措施，包括補(bǔ)液，維持水、電解質(zhì)平衡，針對(duì)皮膚創(chuàng)面的局部外用治療及護(hù)理，防治肝、腎功能損害及繼發(fā)感染的治療等。病情嚴(yán)重者可早期使用大劑量糖皮質(zhì)激素控制病情，但其會(huì)增加感染、敗血癥及胃腸出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，治療過程中需密切監(jiān)測(cè)。其他治療措施還包括靜脈注射用人免疫球蛋白、腫瘤壞死因子-α抑制劑、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺、血漿置換、血液透析等[15]。由于TEN患者處于高敏狀態(tài)，可能多元敏感，易發(fā)生交叉過敏，任何一種藥物的使用均會(huì)增加致敏風(fēng)險(xiǎn)，因而不推薦預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物，除非有明確的感染指征。由于TEN病死率高，對(duì)于曾發(fā)生過此類重型藥疹的患者應(yīng)禁止再次使用可疑藥物，且應(yīng)慎用其他已報(bào)道可能發(fā)生該不良反應(yīng)的藥物，避免發(fā)生交叉過敏的可能。本例患者為高齡男性，既往無藥物、食物過敏史，基礎(chǔ)疾病較多，患心功能不全、酒精性肝病及肺部感染，首次使用左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦鈉3 d后出現(xiàn)TEN，表現(xiàn)為初始顏面部紅斑樣疹，口唇水皰，后逐步蔓延至軀干、四肢及全身黏膜，并逐漸破潰糜爛，如燙傷樣外觀，立即停用可疑藥物左氧氟沙星及頭孢哌酮舒巴坦鈉，并積極給予糖皮質(zhì)激素，補(bǔ)液維持水、電解質(zhì)平衡，皮膚創(chuàng)面的局部治療及護(hù)理等治療措施，約22 d后患者皮膚創(chuàng)面逐漸好轉(zhuǎn)愈合。本例患者在治療過程中曾換用阿奇霉素與莫西沙星抗感染治療，雖然未發(fā)生皮疹加重或新發(fā)皮疹，但考慮兩藥明確有發(fā)生TEN的報(bào)道，在患者疑似或者確診發(fā)生TEN后，醫(yī)師給予繼續(xù)應(yīng)用阿奇霉素和莫西沙星的給藥方案不合理，臨床藥師參與病例討論建議停用阿奇霉素與莫西沙星，醫(yī)師予以采納上述建議。

綜上，TEN發(fā)病率較低，但病死率高，左氧氟沙星相關(guān)TEN國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，多見于老年人。老年人由于肝腎功能減退，合并用藥較多，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的概率較大，因此老年人應(yīng)用左氧氟沙星時(shí)應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的不良反應(yīng)，對(duì)于過敏體質(zhì)患者，尤要注意嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生及防治。對(duì)于曾發(fā)生過TEN的患者，應(yīng)禁用或慎用可能引起TEN的藥物如抗菌藥物、非甾體類抗炎藥及抗驚厥藥物等[14]。另外，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)1例孟加拉國(guó)15歲兒童使用左氧氟沙星出現(xiàn)TEN，需注意左氧氟沙星具有軟骨毒性，應(yīng)禁用于18歲以下患者及孕婦。筆者希望通過此病例報(bào)道能夠引起臨床醫(yī)護(hù)人員的重視，警惕喹諾酮類嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生并作好防治措施，確保臨床用藥的安全。

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收稿日期：（2015-02-11 修回日期：2015-05-21）

[作者簡(jiǎn)介]徐利君，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xulijun_1985@163.com

[通信作者]李星霞，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：chraysan@126.com

[中圖分類號(hào)]R978.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1672 – 8157(2015)04 – 0258 – 03