朱寶宇，宋德鋒，施春雨，馮 野

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

胃食管反流病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

朱寶宇，宋德鋒，施春雨，馮 野＊

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸外科，吉林長(zhǎng)春130033）

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的消化道癥狀和食管黏膜組織損傷，同時(shí)部分患者出現(xiàn)消化道癥狀如反酸、反食、燒心等，也有部分患者出現(xiàn)食管外癥狀，如夜間發(fā)作性嗆咳、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等［1］。按表現(xiàn)分為三種類型，分別為反流性食管炎、非糜爛性反流病和Barrett食管炎［2］。三者之間雖有一定相關(guān)性，但沒(méi)有轉(zhuǎn)化可能。按鏡檢檢查GERD可分為內(nèi)鏡陰性和內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD。內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD是指胃鏡下可看到食管黏膜充血、水腫，有食管黏膜破損的表現(xiàn)即反流性食管炎（RE）；內(nèi)鏡陰性的GERD指胃鏡下食管黏膜正常的胃食管反流病又稱非糜爛性反流?。╪on—erosive reflux disease NERD）。相當(dāng)一部分重度反流性食管炎可發(fā)展為癌前病變—Barretts食管。當(dāng)今社會(huì)生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣變化導(dǎo)致發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。全世界各國(guó)GERD發(fā)病率不同，我國(guó)各地區(qū)發(fā)病率不同，據(jù)流行病學(xué)1999年不完全調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的癥狀發(fā)生率高達(dá)15.97%，發(fā)病率為11.77%。其中北京地區(qū)成年人胃食道反流的發(fā)生率為10.19%，上海地區(qū)成年人胃食管反流發(fā)生率為7.76%［3］，北京大學(xué)第三院的近10年內(nèi)鏡研究顯示RE檢測(cè)率為4.1%［4］。從調(diào)查數(shù)據(jù)中不難看出，該病發(fā)病率高，對(duì)人們的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響，甚至危及生命。

GERD是消化道異常蠕動(dòng)，屬于動(dòng)力障礙性疾病，是抗反流防御機(jī)制降低和反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用的結(jié)果。抗反流防御機(jī)制降低包括屏障結(jié)構(gòu)功能下降、食管清除作用降低和食管黏膜屏障功能降低。

1 抗反流防御機(jī)能降低

1.1 屏障結(jié)構(gòu)功能下降食管下括約?。╨ow esophageal sphincter，LES），是功能性括約肌，在胃和食管下端的連接處，該處?kù)o息狀態(tài)時(shí)壓為1.3－3.9Kpa，比胃內(nèi)壓高0.65－1.3Kpa。維持張力性收縮，起到防止胃內(nèi)容物逆流進(jìn)入食管的高壓屏障作用。食管下段平滑肌接受迷走神經(jīng)的支配，是生理負(fù)反饋現(xiàn)象，興奮時(shí)可使食管下端收縮。當(dāng)LES壓力降低時(shí)產(chǎn)生一過(guò)性食管下括約肌松弛（TLESR）誘發(fā)胃內(nèi)食物逆流入食管造成反流性食管炎。TLESR是指與吞咽無(wú)關(guān)的一過(guò)性LES松弛，但與胃擴(kuò)張、進(jìn)食有關(guān)［5］。Wong等［6］研究證實(shí)中國(guó)人胃食管反流的主要機(jī)制是由TLESR引起的。同時(shí)Iwakiri等［7］發(fā)現(xiàn)TLESR時(shí)食管下括約肌7cm處酸反流率為48.1%，健康人為10.9%，具有明顯差異。LES的抗反流功能不僅受神經(jīng)體液控制，也受消化道其他激素影響。一氧化氮和血管活性腸肽是觸發(fā)TLESR的重要神經(jīng)遞質(zhì)，食管環(huán)肌內(nèi)含有大量一氧化氮，一氧化氮被抑制導(dǎo)致食管下括約蠕動(dòng)減慢，從而誘發(fā)GERD發(fā)生。胃泌素、胃動(dòng)素等可使LES收縮，相反縮膽囊素、胰升糖素、血管活性腸肽等使LES松弛產(chǎn)生反流。另外，部分食物也可誘發(fā)胃食管反流，如酒精、咖啡因和吸煙等。除此之外，食管下括約肌靜止壓降低及食管下括約肌長(zhǎng)度收縮均可導(dǎo)致返流增加機(jī)率［8］。也有研究認(rèn)為L(zhǎng)ES附近的酸袋產(chǎn)生的酸層與GERD發(fā)生有關(guān)［9］。

1.2 食管清除功能下降食管清除基本依靠食管的蠕動(dòng)和唾液中和來(lái)完成。通過(guò)食管蠕動(dòng)可以清除大約90%的反流物；站立時(shí)食管體部蠕動(dòng)將唾液稀釋的食物依靠重力作用推進(jìn)胃內(nèi)消化，但睡眠狀態(tài)下，食管體部蠕動(dòng)減慢，吞咽功能減弱，重力作用下降，導(dǎo)致部分反流物殘留在食管內(nèi)導(dǎo)致食管炎。反復(fù)發(fā)作的食管炎致使磷狀上皮被化生的柱狀上皮所代替形成巴雷特食管，該食管蠕動(dòng)功能較差，易導(dǎo)致過(guò)度酸暴露。孫曉紅等［10］經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)GERD患者食管遠(yuǎn)端蠕動(dòng)幅度和有效收縮率明顯低于健康對(duì)照組并與酸反流程度成負(fù)相關(guān)；另一項(xiàng)研究也顯示RE患者存在明顯的食管蠕動(dòng)幅度降低，速度減慢和時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步支持了食管清除能力下降在GERD發(fā)病中具有重要的作用。同時(shí)也有相關(guān)性研究認(rèn)為反流導(dǎo)致的食管炎癥可以使食管體部蠕動(dòng)功能降低［11］。

1.3 食管黏膜屏障功能降低上皮前防御機(jī)制是指防止反流胃酸中的H＋與上皮表面直接接觸的一些因素，包括：1）上皮表面粘液層、粘膜表面的重碳酸鹽濃度增加；2）上皮防御機(jī)制上皮固有層是一種有分泌能力的復(fù)層鱗狀上皮，在結(jié)構(gòu)及功能上均有防御酸損害作用。上皮細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)的連接結(jié)構(gòu)以及上皮細(xì)胞內(nèi)緩沖液、細(xì)胞代謝等功能。如Na＋、Cl－交換以緩沖H＋損傷；3）上皮后防御機(jī)制粘膜的血流增加及血液緩沖系統(tǒng)的作用。血液能調(diào)節(jié)組織的酸堿平衡，為細(xì)胞修復(fù)及復(fù)制提供了營(yíng)養(yǎng)及氧，排除有毒的代謝產(chǎn)物，包括CO2及酸，給細(xì)胞間質(zhì)提供HCO2以緩沖H＋。當(dāng)上述防御屏障受損傷時(shí)，可致食管炎發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)食管上皮細(xì)胞增生和修復(fù)能力的削弱是反流性食管炎產(chǎn)生的重要因素之一［12］。

2 反流物對(duì)食管黏膜攻擊作用

2.1 反流物對(duì)食管黏膜損害嚴(yán)重，反流物中具有大量損傷因子，如膽汁酸、胃酸、胃蛋白酶、胰淀粉酶等，這些物質(zhì)對(duì)食管黏膜造成不同程度的損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黏膜損傷程度和酸、胃蛋白酶呈相關(guān)性，當(dāng)PH＜3時(shí)，胃蛋白酶呈活性狀態(tài)，消化上皮蛋白。反流物的攻擊因子可至使食管食管壁的粘膜細(xì)胞滲透性增加（細(xì)胞間隙改變）。研究表明無(wú)論是RE還是NERD，鏡檢下相當(dāng)一部分患者可見(jiàn)到食管黏膜組織學(xué)的異常改變。這些異常改變可能有助于GERD的診斷［13］。長(zhǎng)期慢性胃食管反流，可使食管的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所代替，成為Barrett食管。許多研究表明GERD患者生理水平酸反流有可能導(dǎo)致燒心，黏膜抵抗損傷和修復(fù)損傷可能是主要原因［14］。

2.2 胃十二指腸功能失常，胃潴留擴(kuò)張、食物排空延時(shí)、高胃酸狀態(tài)及十二指腸胃堿返流等因素也可引起返流性食管炎［15］。研究表明，約半數(shù)GERD患者有胃排空障礙，導(dǎo)致胃潴留引起胃內(nèi)高壓，減退食管平滑肌收縮功能，進(jìn)而誘發(fā)TLESR，最終出現(xiàn)反流現(xiàn)象。

3 其他因素

妊娠、嬰兒、肥胖、硬皮病、糖尿病、腹腔積液等因素也可引起胃食管反流。

3.1 HP感染幽門螺桿菌感染與胃炎胃癌的相關(guān)性已有明確定論，但與GERD相關(guān)性尚無(wú)明確定論。學(xué)者研究結(jié)論眾說(shuō)紛紜，Wu［16］等對(duì)亞洲人群和Varanasi［17］等對(duì)西方人群進(jìn)行病例對(duì)照分析HP感染和GERD有關(guān)，研究顯示不同人群、不同地域影響胃動(dòng)力學(xué)結(jié)果不同。相反觀點(diǎn)認(rèn)為Hp感染不會(huì)導(dǎo)致GERD的發(fā)生，最近一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)也證明了根除Hp并不會(huì)影響GERD的發(fā)病和病程［18］。

3.2 遺傳因素近年來(lái)針對(duì)基因治療發(fā)現(xiàn)GERD患者與基因多態(tài)性有關(guān)，大量科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GERD的發(fā)生受IL－1B影響，IL－1B可以誘發(fā)胃粘膜的炎癥反應(yīng)，使胃酸分泌量減少，從而減少GERD發(fā)病率；程鵬研究表明IL－1B－511、IL－1RN及GNB3、C825T基因多態(tài)性與胃食管反流病具有相關(guān)性［19］。血清Leptin與GERD患者呈相關(guān)性。研究表明［20］Leptin可減慢胃腸蠕動(dòng)速度，延遲胃排空，降低LES在GERD的誘發(fā)作用。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生子同時(shí)患GERD的風(fēng)險(xiǎn)大于異卵雙生子。Mohammed I［21］和CameronAJ［22］等研究均表明同卵雙生雙胞胎同時(shí)患GERD的概率明顯高于異卵雙生者；也有研究認(rèn)為同卵雙生子和異卵雙生子同時(shí)患GERD的機(jī)會(huì)是一樣的，而GERD患者雙親的發(fā)病率高于普通人群［21］。提示遺傳因素也是GERD發(fā)病的誘因之一。

3.3社會(huì)精神因素各種不良生活習(xí)性和環(huán)境壓力均可引起食管敏感性增高，使正常酸反流水平的GERD患者產(chǎn)生燒心等癥狀。高度緊張使腎上腺皮質(zhì)激素釋放，激活腎上腺軸導(dǎo)致GERD患者的癥狀加重。研究發(fā)現(xiàn)，老年胃食道反流病患者反流癥狀的嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮等不良情緒的程度相關(guān)［23］，心理治療可以很好的緩解患者的主觀臨床癥狀同時(shí)有研究表明焦慮和抑郁也可導(dǎo)致GERD消化外癥狀［24］。

4 展望

第78屆美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)年度學(xué)科會(huì)議（ACG2013）于2013年10月11－16日在美國(guó)圣地亞哥召開。在本次會(huì)議上，來(lái)自美國(guó)洛杉磯Keck醫(yī)學(xué)院的Edy Soffer博士公布的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)的結(jié)果顯示，采用食管下段括約肌電刺激治療難治性胃食管反流?。℅ERD）安全有效。質(zhì)子泵抑制劑被用于胃食管反流病的常規(guī)治療，但仍有多達(dá)40%的患者對(duì)其反應(yīng)欠佳。其他治療方法還包括胃底折疊術(shù)，通過(guò)外科手術(shù)升高LES壓力，但可能出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥或者需要進(jìn)行再次手術(shù)。電刺激療法不同于傳統(tǒng)的外科手術(shù)，它操作簡(jiǎn)單且不良事件發(fā)生率低，為廣大服用質(zhì)子泵抑制劑療效欠佳的患者帶來(lái)了福音。試驗(yàn)中有約三分之二的患者接受了半年的隨訪，試驗(yàn)結(jié)果同此前的一些研究較為接近。上述患者的病情均有顯著好轉(zhuǎn)［25］。由于這是一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，因此癥狀可能會(huì)受安慰劑效應(yīng)的影響，但作為一項(xiàng)客觀檢測(cè)指標(biāo)的食管酸暴露也有顯著改善。目前尚未出現(xiàn)任何與裝置或電刺激相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

近年來(lái)，隨著人們對(duì)于健康的不斷認(rèn)識(shí)，無(wú)創(chuàng)、微損傷技術(shù)越來(lái)越得到廣大患者的認(rèn)可，相信隨著胃腸醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，電刺激療法治療胃食管反流病將會(huì)成為更多醫(yī)學(xué)工作者涉足的新領(lǐng)域。

［1］Calvet X，Villoria A.Esophageal diseases：gastroesophageal reflux disease and Barrett＇s esophagus［J］.Gastroenterol Hepatol，2012，35（Suppl 1）：26.

［2］Vakil N，van Zanten SV，Kahrilas P，et al.The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease：A global evidence based consensus［J］.Am J Gastroenterol，2006，101：1900.

［3］潘國(guó)宗，許國(guó)銘，郭慧平，等.北京上海胃食管反流癥狀的流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華消化雜志，1999，19（4）：223.

［4］胡兆元，周麗雅，林三仁，等.十年2088例反流性食管炎臨床分析［J］.中華消化雜志，2005，25，717.

［5］Kahrilas PJ.Esophageal motor disorders in terms of high－resolution esophageal pressure topography：what has changed？［J］.Am J Gastroenterol，2010，105：981.

［6］Wong WM，Lai KC，Hui WM，et al［C］.Am J Gastroenterol，2004，99：2088.

［7］Iwakiri K，Hayashi Y，Kotoyori M，et al.Transient lower esophageal sphincter relaxations（TLESRs）are the major mechanism of gastroesophageal reflux but are not the cause of reflux disease［J］.Dig Dis Sci，2005，50：1072.

［8］鄒 磊，蔣 絢，趙景濤.食管下括約肌長(zhǎng)度測(cè)定的臨床意義［J］.北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)1999；31：90.

［9］Beaumonl H，Bennrnk RJ，de jong J，et al.The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GERD［J］.Gut，2010，58；441.

［10］孫曉紅，柯美云，王智鳳，等.膈腳屏障及食管體部清除功能在胃食管反流中的作用［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，24：289.

［11］Chen CL.Yi CH.Liu TT，et al.Altered sensoirmotor responses to esophageal acidification in older adults with GERD［J］.Scand J Gastioenterol，2010，45：1150.

［12］Takenaka R，Matsuno O，Kitajima K，et al.The use of frequency scale for the symptoms of GERD in assessment of gastro－oesophageal reflex symptoms in asthma［J］.Allergol Immunopathol（Madr），2010，38（1）：20.

［13］Lisa Yerian，Roberto Fiocca，Luca Mastracci.Refinement and Reproducibility of Histologic Criteria for the Assessment of Microscopic Lesions in Patientswith Gastroesophageal Reflux Disease：The Esohisto Project［J］.Dig Dis Sci，2011，56：2656.

［14］Fass R，F(xiàn)ennerty M，Vakil N.Nonerosive reflux disease－current concepts and dilemmas［J］.Am J Gastroenterol，2001，96：303.

［15］Jovov B，Que J，Tobey NA，et al.Role of E－cadherin in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease［J］.Am J Gastroenterol，2011，106（6）：1039.

［16］Wu JC，sung JJ，Ng EK，et al.Prevalence and distribution of Helicobacter pylon in gastroesophageal reflux disease：a study from the East［J］.Am J Gastrosenterol，1999，94：1790.

［17］Varanasir RV Fantry GT，Wilson KT.Decreased prevalence of Helicobacter pylon infection in gastroesophageal reflux disease［J］.Helicobacter，1998，3：188.

［18］Rodrigues Jr L，F(xiàn)aria CM，Geocze S，et al.Helicobacter pylorieradication does not influence gastroesophageal reflux disease：aprospective，parallel，randomized，open－label，controlled trial［J］.Arq Gastroenterol，2012，49（1）：56.

［19］程 鵬IL－1B－511、IL－1RN及GNB3C825T基因多態(tài)性與胃食管反流病相關(guān)性的研究［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（4）：442.

［20］Cakir B，Kasimay 0，Devseren E，et al.Leptin inhibits gastric emptying in rats：role of CCK receptors and vagal afferent fibers［J］.Physiol Res，2007，56（3）：315.

［21］Mohammed I，Cherkas LF，Riley SA，et al.Genetic influences in gastro－oesophageal reflux disease：a twin study［J］.Gut，2003，52：1085.

［22］Cameron AJ，Lagergren J，Henriksson C，et al.Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins［J］.Gastroenterology，2002，122：55.

［23］李 軍，李 芳，張麗娟，等.老年胃食管反流病患者心理健康狀況調(diào)查［J］.人民軍醫(yī)，2007，50（6）：334.

［24］Wong WM，Lam KF，Cheng C.Population based study of noncardiac chest pain in southern Chinese：prevalence，psychosocial factors and health care utilization［J］.World J Gastroenterol，2004，10：707.

［25］Amarasiri DL，Pathmeswaran A，de Silva HJ，et al.Response of the airways and autonomic nervous system to acid perfusion of the esophagus in patients with asthma：a laboratory study［J］.BMC pulmonary medicine，2013，13（1）：33.

2014－05－20）

1007－4287（2015）02－0344－03

吉林省衛(wèi)生廳科研課題（3D513J853430）

＊通訊作者