王 歡，吳 云，梁慶成

腦小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是在多種病因共同作用下引起顱內小血管病變，從而損傷腦深部灰質和腦白質，最終出現(xiàn)一系列病理學、神經影像學改變以及認知功能障礙的臨床綜合征［1］。顱內小血管主要包括腦小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈，這些小血管對大腦最活躍的神經元代謝和腦網絡復雜功能的維持必不可少［2］。小血管病變主要引起皮質下主要結構的病變，神經影像學可表現(xiàn)為深部腦梗死、腦白質病變（white matter lesions，WML）、深部腦出血（deep cerebral haemorrhage，Deep ICH）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和血管周圍間隙（又稱VR間隙）擴大［3］。深部腦梗死和腦白質病變很容易通過影像學診斷，而小血管病變則很難被發(fā)現(xiàn)，因此SVD被頻繁地用于描述腦實質病變而非基于小血管改變。盡管如此，SVD已成為國內外學者的研究重點，在腦血管病中占據重要地位，是老年人認知功能減退甚至缺失的主要病因。本研究對SVD常見影像學表現(xiàn)及與認知功能、腦萎縮之間關系的最新進展加以綜述。

1 腦小血管病的發(fā)病機制

小血管病變導致的腦損傷既存在缺血機制，又存在出血機制。但因能反映人體內小血管病變的動物模型稀缺，故具體機制仍尚未完全闡明［1］。早在動物實驗中證實SVD缺血機制主要指腦白質病變和深部腦梗死，前者是由于血管管腔狹窄導致腦白質慢性低灌注、選擇性少突膠質細胞死亡和髓鞘纖維變性［4］，后者則是由于小血管閉塞導致局灶性缺血，完全性組織壞死。而血腦屏障損傷、亞臨床局灶性炎癥［5］和少突膠質細胞凋亡等也可能參與缺血性小血管病形成。SVD的出血機制涉及的顱內較大出血多由于小血管管壁損傷、破裂所致，而微出血的機制尚未明確，有學者認為管壁增厚是微出血的可能機制［1］。

2 腦小血管病的影像學表現(xiàn)

2.1 深部腦梗死 深部腦梗死是指頭CT或MRI可見的皮質下小梗死灶（直徑在3 mm～20 mm），可為伴急性局灶性神經功能障礙的癥狀性梗死或影像學偶然發(fā)現(xiàn)的非癥狀性梗死，常用腔隙性腦梗死和腔隙綜合征描述［6］，是SVD被廣泛接受的一種影像學表現(xiàn)。但有些學者認為SVD的深部腦梗死并不能包括所有空腔小梗死，它更貼近伴隨多發(fā)或中重度腦白質病變的腔隙性腦梗死［1］。急性深部腦梗死最好的檢測手段是磁共振擴散加權成像（DWI）［6］，F(xiàn)LAIR像可見高信號，慢性梗死在核磁T1－加權像和FLAIR像呈低信號［7］，邊緣常呈高信號（FLAIR像）；最常見于基底節(jié)、丘腦、內囊和腦橋，常伴有白質病變［8］。

高血壓、糖尿病、吸煙、過量飲酒、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、膽固醇增高及年齡增長都是深部腦梗死的危險因素。一定程度的高血壓可導致血腦屏障破壞［9，10］，一些腔隙性卒中患者 MRI釓劑漏出［9］提示內皮通透性增加。有研究表明SVD深部腦梗死的發(fā)病機制與視網膜微血管病變特點（小動脈狹窄、動靜脈畸形、小動脈光反射增強）相近［11，12］，提示除動脈粥樣硬化外還可能伴有內皮功能障礙［12，13］。急性梗死的可能機制不能除外栓塞，但通過隊列研究和綜合分析得出僅有10%～15%的急性腔隙性腦梗死和很少的白質病變證實是栓塞［14］。實驗證明栓子極少（＜6%）從頸動脈直接射入穿通動脈［14］，近端來源栓子導致癥狀性腔隙性腦梗死（特別是DWI上伴較大梗死或多發(fā)小皮質下病灶）幾率可超過10%［6］。伴明顯栓子來源（即房顫或近端同側頸動脈狹窄）的腔隙性腦梗死相對于非腔隙性卒中發(fā)生的可能性較小，頸內動脈或顱內動脈狹窄導致同側或對側發(fā)生急性腔隙性腦梗死的幾率同樣很少［14］?；坠?jié)區(qū)的急性腔隙性腦梗死發(fā)生栓塞的幾率較大，而其他部位引起急性腔隙性腦梗死則多由小動脈病變導致［14］。

2.2 腦白質病變 腦白質病變存在于2／3的癡呆患者以及1／3被確診為阿爾茨海默病（AD）的患者中，60歲以上的白種人發(fā)病率可接近80%。其病理結果揭示了腦白質從髓鞘蒼白到血管周圍間隙擴大，組織壞死、膠質細胞增生再到軸索缺失的一系列病變過程。核磁T2加權像上WML呈高信號，常存在于腦室周圍及外周；然而，F(xiàn)LAIR是目前檢測WML的首選方法，但相對于T2加權像，丘腦和后顱窩的小病灶在FLAIR像上可能看不到［6］。盡管越來越傾向于應用高場強MRI研究SVD，但它檢測WML的能力基本等同于1.5T的核磁。它的主要危險因素是年齡和高血壓［15］，盡管WML具有高度遺傳性，最新研究也指出WML還可能與涉及免疫調節(jié)、細胞周期、凋亡等多基因的RNA轉錄改變有關［16］，但目前仍無可信證據表明WML與基因多態(tài)性明確相關，將來可能會有大規(guī)模的全基因組研究來解決這一問題。

腦白質病變的臨床重要性曾一度因影像學表現(xiàn)不明確而受到質疑，但長期研究表明 WML同認知、情緒、步態(tài)和尿便功能顯著相關［17］。WML常與深部腦梗死同時存在，它的影像學表現(xiàn)最嚴重的形式就是局灶性空腔，因此很難確定那些位于彌漫性白質病變內的腔隙灶，是單純的腔隙性腦梗死還是白質長期病變導致的過度疏松［1］。

2.3 深部腦出血 深部腦出血占腦出血（ICH）的50%，占卒中死亡患者的15%，具有較高的發(fā)病率和病死率，深部ICH很常見但較少作為SVD被提及。病理學表現(xiàn)與深部腦梗死相似，?？梢娎w維素樣壞死、脂質玻璃樣變以及深部穿支動脈或小動脈管壁退變，可能是由于高血壓介導小血管發(fā)生局灶性炎癥反應。ICH應用CT檢測誤差小，適用性強；MRI有助于鑒別首發(fā)出血和急性期梗死后出血，觀察小出血灶、檢測血管畸形或病變。高血壓及老齡化是深部ICH進展的高危因素。病理學研究尚不能確定高血壓是介導出血傾向還是缺血梗死為主。目前認為出血可能是由于穿支動脈中央、末端或鄰近分叉處微動脈瘤（Charcot－Bouchard微動脈瘤）破裂所致［18］。對于微動脈瘤是否普遍存在及與ICH是否明確相關目前仍存較大爭議。深部ICH與其他SVD表型（如深部腦梗死和腦白質病變）呈強相關［19］。有4%～10%的腔隙綜合征患者可同時伴有深部ICH［6］，這也提示了ICH的潛在危險因素。

2.4 腦微出血 腦微出血在梯度回波成像（GRE）上可見陳舊和較新鮮出血灶含鐵血黃素沉積；最新進展顯示CMBs在磁敏感加權成像（SWI）上信號更強。在健康成人中的患病率為5%，GRE－T2加權像檢測非創(chuàng)傷性ICH患者CMBs患病率占60%［20］。通常在GRET2加權像或SWI上顯示2 mm～5 mm的低信號。在缺血性卒中CMBs患病率占34%，其中復發(fā)性卒中占44%，高于首發(fā)性卒中21%。皮質下深部CMBs往往伴有較多的深部腦梗死和腦白質病變和心血管危險因素。研究表明CMBs與腦白質病變及癥狀性ICH呈強相關，提示他們存在相同機制。一些證據表明CMBs與認知障礙存在累積效應，CMBs的數量與更多功能相關［21］。腦葉CMBs與ApoE基因型相關［6］。

2.5 血管周圍間隙擴大 在討論SVD時值得一提的是血管周圍間隙（又稱Virchow－Robin間隙，VR間隙）擴大。VR間隙是穿支小動脈周圍充滿腦脊液的腔，VR間隙擴大存在于大多數成年人中，但它更常見于那些診斷為癡呆并同時存在大面積WML和深部腦梗死的患者［22，23］，其發(fā)生率隨年齡增長而增加，也間接提示了VR間隙與腦萎縮的相關性?？梢曅訴R間隙不一定是全腦萎縮的必然結果［24］，但它可能是腦萎縮的一種表現(xiàn)形式。VR間隙擴大在老年人頭MRI上很常見，影像學表現(xiàn)與深部腦梗死類似［13］，T2加權像呈高信號，T1和FLAIR像呈低信號，通常直徑小于2 mm［6］，常被誤認為組織病變。目前認為VR間隙的形成主要與炎癥或血腦屏障破壞、管壁淀粉樣蛋白沉積以及腦萎縮導致血管壁通透性改變有關［22］。大量的VR間隙擴大也提示顱內存在活動性炎癥［25］。最新研究表明VR間隙擴大可促進白質病變的面積增大以及癥狀性腔隙性腦梗死的數量增長［22］，從而參與SVD的形成。

3 腦小血管病相關性研究

3.1 腦小血管病與認知障礙 近年來SVD的深部腦梗死和腦白質病變的臨床重要性愈發(fā)引起大家關注，特別是與認知功能的關系上。越來越多的報道顯示單一腔隙性腦梗死在急性期與認知障礙有關，隨訪還發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死的病變部位和多發(fā)性均與認知功能下降及癡呆的發(fā)病有關［26］。而腦白質病變常與深部腦梗死同時存在，2005年6月發(fā)表的16項研究均證實白質病變與認知功能障礙呈正相關［17］，最新研究也表明WML與精神運動遲滯、注意力缺失、規(guī)劃轉換力及執(zhí)行功能障礙綜合征等特定的認知功能障礙有關［1］。眾所周知認知功能障礙與癡呆之間關系緊密，但WML并不是癡呆的標志，它預示認知功能減退和癡呆的發(fā)病率增加［20］。只有在同時存在其他病灶的情況下，WML才可能與廣泛的認知功能下降有關［27］?？傊?，SVD影響認知功能，同時也提示了SVD在癡呆進展方面的作用。

3.2 腦小血管病與腦萎縮 腦小血管病WML多同時伴發(fā)深部腦梗死，多數新發(fā)腔隙性腦梗死可潛在影響WML的進展。此外，WML的嚴重程度和進展還與腦室擴大有關，而腦室擴大可引起顱內靜脈壓改變，導致側腦室體旁白質病變，繼而因皮質－皮質下連接纖維出現(xiàn)缺血性損傷、傳入神經受阻而使皮質下白質退行性變，出現(xiàn)腦萎縮，特別是皮質下萎縮。研究表明WML與全腦萎縮顯著相關，其中側腦室體旁WML對腦萎縮的影響比深部WML更明顯；另一項研究經過6年隨訪發(fā)現(xiàn)WML的進展可使全腦容積顯著減少［28］。相對于無腔隙性腦梗死的患者，一個或多個腔隙灶可使皮層灰質及全腦容積明顯減少［29］，這說明作為腦萎縮進展的獨立因素，深部腦梗死與WML同等重要，前者的進展可反映SVD的進一步加重。進展性SVD加速腦萎縮進程。而血管病的其他潛在機制也可能引起SVD和腦萎縮，如廣泛內皮功能障礙或遺傳易感性（genetic predisposition）。今后研究應致力于SVD進展的患者是否存在癡呆風險增加，如果存在，那么進展性SVD患者的診斷和治療將是至關重要的。

4 小 結

腦小血管病是一種極其常見的，對整個機體健康和腦功能可造成嚴重危害的疾病。因此，在病理生理方面更好地了解疾病，對疾病的危險因素更加明確，對減輕疾病并尋找更好的治療方法都是極其必要的。新興技術如高場強MRI的問世對探索SVD邁出了令人鼓舞的一步，研究SVD與認知障礙和腦萎縮之間的關系，在某種程度上拓展了SVD的研究領域，小血管病如今已作為血管性認知障礙和腦萎縮的主要病因之一。而血管性認知障礙本身是基于所有可能導致認知障礙的血管病的寬泛定義。盡管反復努力，我們仍然無法對此拿出準確的分類和標準。因此，現(xiàn)有研究仍存在很多不足，日后應致力于對SVD的大樣本研究，將研究重點逐漸從臨床表現(xiàn)向治療過渡，從對癥向對因轉變。

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