房龍梅，李懷武

心血管系統(tǒng)疾病又稱循環(huán)系統(tǒng)疾病，是具有“潛伏性”和“爆發(fā)性”的慢性殺手。不僅以高血壓的形式潛在影響人類的生命質(zhì)量，甚至發(fā)展至心力衰竭的致命地步，嚴重威脅著人類健康。于是心血管系統(tǒng)治療藥物應(yīng)時而生，并不斷取得新的進展，為人類健康帶來福音。本文就近年來心血管系統(tǒng)疾病常用治療藥物現(xiàn)狀及新藥研發(fā)進展作一總結(jié)，試探該系統(tǒng)藥物的研究方向，力求為臨床治療提供基礎(chǔ)依據(jù)。

1 抗高血壓藥物

1.1 利尿降壓藥 20世紀中期，利尿藥的問世拉開了抗高血壓病的序幕。其作用機制是通過減少鈉和體液潴留，降低血容量而使血壓下降［1］。臨床上主要以噻嗪類為主，可降低心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，特別是對左心室肥大，較其他降壓藥物作用顯著。因此，在高血壓治療中的地位已得到公認，并作為一線基礎(chǔ)用藥列入高血壓治療指南［2］。但是臨床資料研究表明，長期大量使用噻嗪類利尿劑可以引起高血糖、高血脂、高尿酸、低血鉀等不良反應(yīng)。吲達帕胺和托拉塞米等非噻嗪類降壓藥的出現(xiàn)，使利尿劑在高血壓的治療上取得新進展。常用劑量僅表現(xiàn)為輕微的利尿作用，尚有一定的抗鈣作用，特別適用于血糖、血脂代謝異常的高血壓患者，降壓有效率達80%左右，是氫氯噻嗪較好的替代藥［3－5］。目前，臨床上利尿劑的應(yīng)用主要集中在與其他降壓藥如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯藥（CCBS）、β－受體阻滯劑、保鉀利尿劑的聯(lián)合使用上，目的在于增強降壓效果，減輕單獨用藥的不良反應(yīng)。

1.2 腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）降壓藥

1.2.1 ACEI ACEI是唯一適用于心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性腎病及預(yù)防中風復(fù)發(fā)的一線抗高血壓藥物。以卡托普利為代表的ACEI主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），降低血漿中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，不滅活緩激肽和P物質(zhì)，合成內(nèi)皮源性血管舒張因子（EDRF）／一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2），擴張血管以降壓。其作用突出表現(xiàn)在血流動力學穩(wěn)定，不易引起體位性低血壓［6］；能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和血管重構(gòu)、預(yù)防腎小球基底膜的糖化，具有顯著的靶器官保護作用；還能直接在受體后阻斷AngⅡ介導(dǎo)的鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［7］，發(fā)揮降壓作用。目前已有18種ACEI類產(chǎn)品上市［8］，包括巰基類如佐芬普利、西拉普利，羧基類的依那普利、賴諾普利和磷?；惖母Ｐ疗绽取Ｆ渥畲蟮牟涣挤磻?yīng)是緩激肽蓄積引起的持續(xù)性干咳。近年來人類致力于藥物基因組學的研究，抗高血壓肽的研制有望與ACE酶的活性部位發(fā)生特異性結(jié)合，從而抑制ACE酶的活性，達到降血壓的效果。

1.2.2 血管緊張素受體拮抗劑（ARB） 血管緊張素Ⅱ的作用是由AngⅡ受體介導(dǎo)的。AngⅡ受體主要有2種亞型，分別是AT1和AT2。ARB類藥物是一類以受體為作用靶點的新型藥物，通過干擾血管緊張素Ⅱ與受體AT1偶聯(lián)而降低血壓。多為AT1受體拮抗劑，一般可在第8周達到最大效用［9］。目前常用的ARB類藥物有坎地沙坦、氯沙坦、阿齊沙坦酯等?？驳厣程故悄壳把芫o張素Ⅱ受體阻滯劑類降壓藥物中效果比較顯著的藥物［10］；氯沙坦是美國FDA批準上市的第一個AT1拮抗劑；阿齊沙坦酯是美國FDA于2011年批準用于治療成人高血壓的藥物，且作為新一代雙重功能ARB類藥物，不僅拮抗AT1受體，還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險［11］。除了具有類似ACEI改善高血壓患者血糖和血脂代謝、器官保護作用，其最大的優(yōu)勢是無持續(xù)性干咳和體位性低血壓，且不良反應(yīng)發(fā)生率不因劑量的增加而增加［12］。AngⅡ通過與AT2受體偶聯(lián)也可以參與心血管系統(tǒng)的生理反應(yīng)，但結(jié)果尚未定性，多項研究表明其與AT1功能相反。因此，進一步對AT2受體分布、影響因素、基因多態(tài)性等方面的探索，成為研究心血管系統(tǒng)疾病防治的新思路［13］。

1.2.3 腎素抑制劑（RI） RI通過特異性限速腎素－血管緊張素系統(tǒng)底物血管緊張素原的酶解，抑制腎素的釋放，導(dǎo)致血漿腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、AngⅡ和醛固酮水平下降，使血管舒張，起到控制血壓和維持血容量穩(wěn)定的作用。阿利吉侖是唯一經(jīng)FDA批準的RI口服藥，其研發(fā)取得突破性進展，成為高血壓治療的一種全新選擇，然而其長期療效和耐受性尚在進一步研究當中［14］。此外，RI對血管緊張素、ACE活性、AT1和AT2受體、緩激肽和P物質(zhì)沒有明顯影響，也不會產(chǎn)生ACEI和ARB的諸多不良反應(yīng)。RI類藥物理論上可能具有超越ACEI或ARB的藥效，尋找新一代RI藥物或成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。

1.3 β受體阻滯劑 20世紀70年代，世界衛(wèi)生組織（WHO）將β受體阻滯劑列為治療高血壓的一線藥物。該類藥物通過與β腎上腺素能受體特異性結(jié)合，降低心肌耗氧量，抑制RAS系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用，可作為合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭等高血壓患者的首選藥物［15］。新一代β受體阻滯藥的出現(xiàn)（以比索洛爾、卡維地洛、奈比洛爾為代表），彌補了第一、二代藥物受體選擇性差、β1受體阻滯的缺陷，兼具α1受體阻滯、β2受體興奮和鈣拮抗的作用，且無內(nèi)在擬交感活性，故被認為是長期治療高血壓安全有效的新型藥物［16］。近幾年研制的新藥中，兼有α受體阻斷作用的β受體阻滯劑卡維地洛在心力衰竭治療上發(fā)揮了重要作用。奈必洛爾具有抗高血壓和獨特的血流動力學作用，還可以增加NO的生物利用度，改善血管內(nèi)皮功能，減輕動脈硬化，理論上也可以用于不能耐受傳統(tǒng)β受體阻滯劑的患者［17］。需要指出的是，β受體阻滯劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)及對低血糖的掩蓋現(xiàn)象，應(yīng)在高血壓的治療中引起足夠的重視［18］。

1.4 CCBS CCBS通過拮抗Ca2＋內(nèi)流，舒張小動脈平滑肌、降低外周阻力而發(fā)揮降壓作用，開創(chuàng)了離子通道作為藥物靶點的新時代。常用的鈣通道阻滯藥有苯烷胺類、苯并硫氮雜卓類和二氫吡啶類。據(jù)報道，CCB可有效地降低各年齡段的血壓［19］。氨氯地平是目前唯一的長效CCB，是臨床治療高血壓的優(yōu)先選擇治療藥物。新型二氫吡啶類使CCB降壓應(yīng)用出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)機，張美素等［20］認為西尼地平兼有L型和N型鈣通道拮抗作用，可以抑制交感神經(jīng)激活，防止反射性心動過速、外周水腫、面部潮紅等不良反應(yīng)，降低心腦血管事件的發(fā)生率，可安全有效地用于高血壓病的治療。也有報道認為，二氫吡啶類鈣拮抗劑尚能引起血管內(nèi)皮NO釋放而間接發(fā)揮降壓作用［21］。此外，T型鈣通道阻滯藥的研究也在不斷熱化中。

1.5 其他 內(nèi)皮素受體拮抗劑、中性內(nèi)肽酶ACE雙重抑制藥、糜蛋白酶、咪唑受體激動劑、神經(jīng)肽Y2受體拮抗劑、抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥等新型抗高血壓藥物是心血管疾病治療藥物的發(fā)展方向所在。

2 抗動脈粥樣硬化（AS）藥物

動脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)疾病的頑癥，發(fā)病機制主要以Ross［22］及Saraceni等［23］提出的炎癥學說最為突出。隨著AS發(fā)病率的逐年上升，新型抗AS藥物得到迅速的發(fā)展。

2.1 降血脂類藥物 他汀類藥物：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG－CoA）是目前得到廣泛應(yīng)用的降血脂藥，能減慢AS病變速度，切實改善受損的血管內(nèi)皮細胞（VEC），起到治療 AS 的重要作用［24，25］。過氧化酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑：已發(fā)現(xiàn)的PPAR激動劑有α、β、γ3種亞型，在保護動脈血管壁、穩(wěn)定AS斑塊方面均具有不容小窺的潛在價值［26］。苯扎貝特是一種PPAR－α激動劑，通過降低三酰甘油（TG）、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平，降低血小板黏性抗動脈粥樣硬化；煙酸及其衍生物：Kühnast等［27］證實煙酸通過降低非高密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白（HDL）及抗炎作用，減少AS病變面積進而緩解疾病的發(fā)生。

2.2 抗血小板及抗凝類藥物 血栓素（TXA2）抑制劑阿司匹林、血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑（P2Y1，P2Y12和P2X1）、血小板膜蛋白GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑（抗GPⅡb／Ⅲa受體單克隆抗體、含KGD序列的肽類及含RGD序列的小分子擬肽）、增加血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸藥、蛋白酶激活受體拮抗劑（SCH530348和E5555）等，他們作用于不同的靶點，降低血小板的黏附聚集功能，防止血栓形成，有助于抗AS病變?？鼓幬飫t是通過影響參與凝血的一些重要凝血因子，防止血栓栓塞。

2.3 多烯脂肪酸類藥物 其主要通過調(diào)控血脂、降低血液黏稠度、抗血小板聚集、抑制白細胞黏附等作用防止AS斑塊的形成。新型藥物二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）以及A－亞麻油等臨床效果顯著。

2.4 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑 以托切普為代表的CETP抑制劑能夠提高HDL－C水平，抗AS作用廣泛。Mohammadpour等［28］研究發(fā)現(xiàn)托切普能有效降低HDL－C及載脂蛋白A－1水平較高患者的心血管事件發(fā)生風險。

2.5 膽固醇合成、吸收抑制劑 據(jù)Tavridou等［29］報道EP2306能抑制鯊烯合酶及脂類生物的合成，開辟了降低膽固醇水平的另一個治療靶點。Davis等［30］提出NPC1L1作為抗AS藥物的可行性。依折麥布對脂蛋白E缺乏小鼠的動脈粥樣斑塊具有一定消褪作用［31］。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素抑制劑PCSK9具有基因多態(tài)性，可以雙向調(diào)節(jié)膽固醇水平。抑制PCSK9的活性可以使血漿低密度脂蛋白（LDL）清除速度加快，并產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化的作用［32］，有望成為降血脂的新一代藥物。

2.6 血管內(nèi)皮保護劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑 Suen等［33］研究結(jié)果證明，內(nèi)皮素受體拮抗劑抗動脈粥樣硬化作用與AngⅡ存在一定的相關(guān)性，AngⅡ可增加AS，而波生坦拮抗AS病變的發(fā)生。

2.7 其他類降血脂藥物 抗氧化類藥物普羅布考、泛硫乙胺等；抗炎性反應(yīng)類藥物甲氨蝶呤、人抗白介素－1β單克隆抗體及DarapIadib；冠狀動脈平滑肌增生抑制物曲尼司特及賓達利；酰基輔酶A－膽固醇?；D(zhuǎn)換酶（ACAT）抑制劑：啶南平 A（PPPA）；雌激素：維生素B和C；微量元素鐵、銅、鋅、鉻、硒、錳、鍺分別通過對脂質(zhì)過氧化相關(guān)酶類的影響以及抗氧化作用對AS的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。

3 抗心律失常藥物（AADs）

目前已應(yīng)用于臨床治療并取得一定成效的新型AADs藥物有：①多通道阻滯劑，決奈達隆已成為治療房顫、維持竇性心律的一線藥物，其不足之處是用于重癥心力衰竭會增加病死率；②心房選擇性多通道阻滯劑，維納卡蘭可同時抑制心房快鈉通道（INa）和快鉀復(fù)極電流（Ikr），能夠有效治療房顫。據(jù)報道，短期房顫發(fā)作，靜脈注射維納卡蘭的復(fù)律成功率高達61%。③晚鈉電流（INaL）抑制劑、雷諾嗪選擇性INaL抑制劑，主要作用于心房肌，具有抗尖端扭轉(zhuǎn)效應(yīng)，多用于抗心絞痛、抗房顫和抗室速治療；④選擇性起搏電流（If）抑制劑，伊伐布雷定可用于減慢竇性心率，緩解心絞痛。

尚在探索中的新型AADs藥物：①乙酰膽堿受體敏感鉀流（IKAch）阻滯劑，Tertiapin－Q 能阻滯迷走神經(jīng)介導(dǎo)的陣發(fā)性房顫；②腺苷A1受體激動劑，替卡地松、SeIodenson和PJ－875；③ATP敏感鉀流（IKATP）開放劑：尼可地爾除了用于心絞痛治療，還能逆轉(zhuǎn)藥物引起的QT間期治療心律失常；④其他：延遲整流鉀電流（IKur）阻滯劑AVE1231和心房鈉通道阻滯劑AZD7009、AZD1305等。

4 抗心力衰竭藥物

美國哈佛大學BraunwaId教授認為心力衰竭是21世紀心血管領(lǐng)域攻克的最后戰(zhàn)場。傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物如利尿劑、洋地黃、β受體阻滯劑劑、ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑等，仍是治療心力衰竭的主力軍。醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭效果確切，還可以降低心力衰竭患者心臟性猝死率［34，35］。應(yīng)用洋地黃2年內(nèi)心力衰竭相關(guān)病死率和再入院率顯著降低，全因死亡率和再住院率也降低［36］。ACEI是被證實能夠降低心力衰竭病死率的第一類藥物，在防止和延緩心肌重構(gòu)的探索過程中，一些新型抗心力衰竭藥物得到指南推薦并服務(wù)于臨床，如適用于竇性心律的收縮性心力衰竭患者的伊伐布雷定；急性心力衰竭治療的血管擴張劑奈西立肽；糾正心肌氧供需失衡且具有正性肌力的藥物左西孟旦；適用于充血性心力衰竭、低鈉血癥或腎功能損害患者的托伐普坦等。

綜上所述，心血管系統(tǒng)新型藥物的不斷更新與完善，藥物研發(fā)方法的不斷深化與創(chuàng)新，依然是探索治療心血管系統(tǒng)疾病的主要的途徑。此外，新型藥物臨床使用的安全性、聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)、靶器官保護效應(yīng)及基因治療等問題，或?qū)⑹切难芩幬镅芯考芭R床應(yīng)用中值得深思熟慮的選擇。

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