顧瑾 張立群 李亮 唐神結

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·WHO指南解讀·

WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之二(概念和定義)

顧瑾 張立群 李亮 唐神結

WHO于2014年推出的《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[1]對耐藥結核病及其相關的概念和定義進行了規(guī)范和更新，以適應該學科的發(fā)展和進步。筆者將就耐藥結核病的分類和定義、耐藥結核病治療轉歸的定義進行解讀，以供我國結核病防治工作者借鑒和參考。

一、耐藥結核病的分類和定義

結核分枝桿菌耐藥是指結核病患者感染的結核分枝桿菌被體外藥物敏感性試驗(DST)證實對一種或多種抗結核藥物耐藥。耐藥結核病是指由耐藥結核分枝桿菌所引起的結核病[2-6]。

2006年WHO在《耐藥結核病規(guī)劃管理指南(2006版)》[2]將耐藥結核病分類并定義如下。(1)單耐藥結核病(monoresistance-tuberculosis, MR-TB)：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種一線抗結核藥物耐藥的結核病；(2)多耐藥結核病(polydrug resistance-tuberculosis, PDR-TB)：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核??；(3)耐多藥結核病(multidrug resistance-tuberculosis, MDR-TB)：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病。

WHO指南2008年緊急更新版[3]將耐藥結核病作了重新定義。(1)MR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種抗結核藥物耐藥的結核??；(2)PDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種以上抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核??；(3)MDR-TB：同上；(4)廣泛耐藥結核病(extensive drug resistance-tuberculosis, XDR-TB)：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實除至少同時對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素藥物產(chǎn)生耐藥，以及3種二線注射類藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種藥物耐藥的結核病。

文獻[1]對耐藥結核病的定義又進行了修訂。(1)MR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種一線抗結核藥物耐藥的結核病。(2)PDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核病。(3)MDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病。(4)XDR-TB：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實除至少同時對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素藥物產(chǎn)生耐藥，以及3種二線注射類藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種藥物耐藥的結核病。(5)利福平耐藥結核病(rifampicin resistance-tuberculosis, RR-TB)：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌菌株體外DST證實對利福平耐藥的結核病，包括任何耐利福平的結核病。

文獻[1]同時指出，廣義上的RR-TB包括任何耐利福平的結核病，即利福平單耐藥結核病(rifampicin mono-resis-tant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB和XDR-TB等。以上分類與定義適合于所有的初治和復治結核病患者，包括肺結核病(指發(fā)生在肺實質(zhì)和氣管、支氣管樹的結核病，粟粒性肺結核和支氣管結核均包括在內(nèi))和肺外結核病。

文獻[1]還強調(diào)，本次提出將單耐藥和多耐藥的定義限制在一線抗結核藥物范圍內(nèi)，今后若有可靠的DST時耐藥結核病還有可能進一步細分為耐氟喹諾酮類藥物、二線注射類藥物，以及其他抗結核藥物等耐藥類型，并據(jù)此對患者進行分類并治療。文獻[1]及2013年WHO在《結核病定義和報告框架(2013版)》[4]中，將耐藥結核病患者的治療分為非RR-TB(一線抗結核藥物治療)和RR-TB的治療(二線抗結核藥物治療)。

二、耐藥結核病治療轉歸的定義

WHO在《耐藥結核病規(guī)劃管理指南(2008緊急更新版)》[3]中對MDR-TB治療轉歸采用了如下定義標準。(1)治愈：患者完成療程，在療程的后12個月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；患者完成療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養(yǎng)陽性，其后最少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重。(2)完成治療：患者完成了療程，但由于缺乏細菌學檢查結果(即在治療的最后12個月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次)，未達到治愈的標準。(3)死亡：在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥?4)失?。函煶痰暮?2個月的最后5次痰培養(yǎng)中有2次或2次以上陽性；治療最后的3次培養(yǎng)中有任何1次是陽性者。(5)丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上者。(6)遷出：患者轉診到其他結核病防治機構(簡稱“結防機構”)。該標準不足之處是，指南推薦該標準只針對MDR-TB患者，其他DR-TB的轉歸無標準可以參考，此外，該標準也未涉及療效的考核。

文獻[1]及2013年WHO在《結核病定義和報告框架(2013版)》[4]對耐藥結核病的治療轉歸定義進行了修訂與補充，將耐藥結核病治療轉歸分為非RR-TB(一線抗結核藥物治療)和RR-TB的治療(二線抗結核藥物治療)進行分述。

(一)非RR-TB治療(一線抗結核藥物治療)轉歸

(1)治愈：經(jīng)細菌學證實的肺結核患者在治療最后1個月痰涂片或培養(yǎng)陰性，且此前至少還有1次陰性者；(2)完成治療：患者完成療程，在療程中至少有1次痰菌陰性，但由于患者最后1個月未查痰或無痰使其痰菌結果無法得知，且又不符合失敗定義者；(3)失?。涸谥委?個月甚至更長時間痰涂片或培養(yǎng)仍然陽性者；(4)死亡：患者在治療前或治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上者；(6)不能評價：包括患者轉診到其他結核病防治機構(簡稱“結防機構”)或不知其治療轉歸者；(7)治療成功：包括治愈和完成治療者。

(二)RR-TB治療(二線抗結核藥物治療)轉歸

其中包括RMR-TB、RPR-TB、MDR-TB、XDR-TB，具體定義如下。(1)治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(2)完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(3)失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結束時痰菌不能陰轉、痰菌陰轉后在繼續(xù)期痰菌又復陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應；(4)死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上；(6)不能評價：包括患者轉診到其他結防機構或不知其治療轉歸；(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

(三)WHO在文獻[1]中對定義進行修訂的解釋

多年來全球一直應用標準化定義來評定耐藥結核病患者的治療轉歸。經(jīng)過廣泛協(xié)商及基于不同臨床試驗的研究數(shù)據(jù)，對該定義進行了修訂。對治愈和治療失敗兩個類別進行了簡化以更易于使用。對治療失敗而言，強化期結束時患者痰菌未陰轉，即指痰菌在治療方案允許的強化期最長持續(xù)時間內(nèi)沒有陰轉。如果沒有定義最長的強化期時間，建議以8個月為截止時間。對于治療方案沒有明確區(qū)分強化期和鞏固期的，建議以開始治療后8個月作為截止時間，按照治愈、完成治療和失敗的標準進行歸類。還指出，因療效不佳或藥物不良反應，臨床醫(yī)生在強化期更改了2個或2個以上的抗結核藥物，這種情況不能歸為治療失敗，仍然需要監(jiān)控以評定療效；若在鞏固期時發(fā)生類似的方案更改或終止，則評定為治療失敗。以前的丟失更名為失訪；以前的遷出即患者轉到另一個治療中心，但治療結束時患者的最終結果不詳，可以向衛(wèi)生機構管理者匯報該患者的流動情況，但這在國家或全球?qū)用媸菦]有意義的，所以它不再被列入最終的療效評定類別，此類患者應該被歸為未評價或失訪。修訂后的轉歸定義，將非RR-TB和RR-TB的治療轉歸完全分開，兩組患者不能重疊；任何確診為RR-TB患者并接受二線抗結核藥物治療的患者，都必須從利福平敏感結核病治療隊列中剔除。治愈及完成治療的患者總數(shù)常作為有效治療或治療成功的指標，治愈僅限于經(jīng)細菌學證實的肺結核患者。

同時，WHO文獻[1]中也對細菌學陰轉及復陽進行了定義。(1)細菌學陰轉：連續(xù)2次痰培養(yǎng)陰性，且每次間隔至少30 d。WHO指出，在這種情況下，將第一次培養(yǎng)陰性的標本采集日期作為陰轉日期。(2)細菌學復陽：在細菌學陰轉后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)陽性，且每次間隔至少30 d。WHO強調(diào)，只有當復陽發(fā)生在鞏固期時才能歸為治療失敗。

文獻[1]對耐藥結核病以上概念和定義進行的全面修訂和合理解釋，將有助于我國結核病防治人員學習和借鑒，并且對提高我國耐藥結核病診治水平具有重要價值。

[1] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2006. WHO/HTM/TB/2006.361.Geneva：World Health Organization, 2006.

[3] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva：World Health Organization, 2008.

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis—2013 revision. WHO/HTM/TB/2013.2. Geneva：World Health Organization, 2013.

[5] 唐神結. 耐藥結核病防治手冊. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：75-156.

[6] 唐神結，許紹發(fā)，李亮. 耐藥結核病學. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：126-287.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.04.019

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病臨床研究中心(顧瑾)；首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結核病胸部腫瘤研究所(張立群、李亮、唐神結)

李亮，Email: liliang69@hotmail.com；唐神結，Email: tangsj1106@sina.com

2015-02-28)

注：顧瑾、張立群為并列第一作者