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        腫瘤相關(guān)巨噬細胞對彌漫大B細胞淋巴瘤預(yù)后影響的研究進展

        2015-01-22 11:29:37康曦沈建平陳均法戴鐵穎項靜靜王堯坤
        浙江實用醫(yī)學(xué) 2015年4期
        關(guān)鍵詞:單核細胞淋巴瘤分子

        康曦,沈建平,陳均法,戴鐵穎,項靜靜,王堯坤

        (1.浙江中醫(yī)藥大學(xué),浙江 杭州310053;2.浙江省中醫(yī)院,浙江 杭州310006)

        腫瘤相關(guān)巨噬細胞對彌漫大B細胞淋巴瘤預(yù)后影響的研究進展

        康曦1,沈建平2,陳均法2,戴鐵穎2,項靜靜1,王堯坤1

        (1.浙江中醫(yī)藥大學(xué),浙江 杭州310053;2.浙江省中醫(yī)院,浙江 杭州310006)

        腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是一種來源于外周血的單核細胞,在多種趨化因子作用下遷移到腫瘤間質(zhì)中,然后分化而成。TAMs涉及多種實體腫瘤,近年來受到高度重視,與臨床治療相關(guān)的分子靶點更成為研究熱點。近年來大量研究發(fā)現(xiàn),TAMs的大量浸潤與多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān),活化的TAMs能夠通過分泌細胞因子與趨化因子促進腫瘤相關(guān)血管、淋巴管的生成,促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。而對于TAMs現(xiàn)有的分子標(biāo)記物研究集中在CD68、CD163,哪種標(biāo)記物可作為確定的臨床靶點尚無定論,本文對CD68、CD163的研究及其對彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床預(yù)后作用做文獻綜述,為TAMs的分子靶向治療及新藥物開發(fā)提供新思路。

        腫瘤相關(guān)巨噬細胞;單核-巨噬細胞系統(tǒng);彌漫大B細胞淋巴瘤;分子標(biāo)記;靶向治療;預(yù)后

        單核-巨噬細胞系統(tǒng) (mononuclear phagocyte system,MPS)由骨髓中的單核細胞(mononuclear)、前體細胞、血液循環(huán)中的單核細胞以及組織中由單核細胞分化而來的巨噬細胞(phagocyte)和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)組成,是吞噬細胞最主要的組成部分[1]。單核細胞是血液循環(huán)中的MPS細胞,其主要功能是作為巨噬細胞和DC的儲存庫或前體循環(huán)于全身,在適當(dāng)時進入組織分化為巨噬細胞或DC。巨噬細胞在吞噬微生物、組織碎片等抗原性物質(zhì)后會被激活,Mosser等[2]提出按功能將活化的巨噬細胞劃分為三個基本亞群:(1)經(jīng)典活化的巨噬細胞,與M1型巨噬細胞相對應(yīng);(2)創(chuàng)傷愈合巨噬細胞,與M2a型巨噬細胞相對應(yīng),可以產(chǎn)生膠原,促進創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù);(3)調(diào)節(jié)性巨噬細胞,雖不能產(chǎn)生膠原,但能發(fā)揮免疫抑制性調(diào)節(jié)作用。第三類巨噬細胞也就是文獻中常提到的M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (tumor-associated macrophages, TAMs),由于巨噬細胞膜表面趨化因子受體存在差異性表達,腫瘤組織能夠通過分泌趨化因子選擇性的募集M2型極化的TAMs,從而使之參與免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成[3-4]。

        彌漫大 B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)中最常見的一種類型,約占新診斷患者的30%~40%,發(fā)展中國家則高達60%,是一種具有明顯異質(zhì)性的、來源于B細胞的侵襲性淋巴瘤,聯(lián)合化療雖可使約40%的患者獲得持續(xù)緩解,但仍有一半以上DLBCL患者療效不佳并且對治療呈顯著性差異[5]。DLBCL的組織學(xué)特征為形態(tài)相對單一的大細胞彌漫性浸潤整個淋巴結(jié)并使其原有結(jié)構(gòu)消失[6]。然而,眾所周知腫瘤組織中還包括許多良性成分,包括大量免疫細胞、血管、巨噬細胞和細胞外基質(zhì)等等,這些組成了腫瘤微環(huán)境[7]。

        已有文獻證實,大多數(shù)情況下,DLBCL不僅僅是細胞的自主生長,而是依賴于腫瘤微環(huán)境的增殖信號生長[8]。腫瘤微環(huán)境的作用往往可以通過介導(dǎo)基因突變來逃避免疫監(jiān)視[9]。隨著20世紀90年代免疫組化技術(shù)的發(fā)展,一些文獻證實幾種惡性腫瘤中存在TAMs,最近幾十年發(fā)現(xiàn)在惡性淋巴瘤中也存在TAMs[10-11]。那么對于我國發(fā)病率最高的DLBCL,如果能確立TAMs分子標(biāo)記,將會為治療帶來新希望,為患者帶來福音。

        1 TAMs

        巨噬細胞在特定的組織環(huán)境條件下可處于M1型和M2型巨噬細胞的任一種階段,細胞向M1型或M2型分化的過程被稱之為極化(polarization),該極化過程具有可逆性和可調(diào)節(jié)性[12-13]。然而,在腫瘤組織中,TAMs通常被定向極化為具有免疫抑制效應(yīng)的M2型巨噬細胞,而不是具有強大吞噬能力和抗原提逞能力的M1型巨噬細胞。M2型巨噬細胞發(fā)揮腫瘤促進作用,并通過誘導(dǎo)血管生成、免疫抑制和腫瘤細胞的活化促進腫瘤增殖[14]。

        2 TAMs的分子標(biāo)記

        免疫組化技術(shù)、細胞流式技術(shù)已被用來識別腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)細胞成分,但臨床上預(yù)測疾病的分子標(biāo)記物仍沒有統(tǒng)一定論。以往研究中,CD68,CD163和 CD204被廣泛用于識別巨噬細胞[11,15,16]。CD68為泛巨噬細胞標(biāo)記,CD163和CD204是清道夫受體富含半胱氨酸超家族的成員,并僅限于單核細胞和巨噬細胞譜系,這些受體被視為與M2型巨噬細胞有關(guān)[17-18]。已有研究表明CD204+細胞與DLBCL預(yù)后無關(guān),因此,CD163相對于CD204更能評估腫瘤的浸潤性[19]。在多項研究中提示,CD68高表達與預(yù)后不良相關(guān),但最近也有研究認為,濾泡性淋巴瘤中許多生活方式因素如吸煙、低體質(zhì)量指數(shù)與CD68高表達相關(guān)[20]。鑒于CD68含量的不穩(wěn)定性,因此不能被明確確認為臨床中影響DLBCL預(yù)后的標(biāo)志物。

        3 不同分子標(biāo)記物與DLBCL預(yù)后的關(guān)系

        查閱有關(guān)DLBCL的文獻[18,21-24],表明TAMs與其預(yù)后相關(guān),CD163+/CD68+比例較高者預(yù)后差。并且在霍奇金淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及其他類型淋巴瘤中也發(fā)現(xiàn)CD163含量高與預(yù)后不良顯著相關(guān),加之最近許多研究都表明,在包括血液腫瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤中,TAMs具有腫瘤促進作用,因此TAMs,尤其是M2或CD163+巨噬細胞,可以直接或間接地促進腫瘤進展。

        4 DLBCL中TAMs的研究現(xiàn)狀

        然而,在過去幾年中關(guān)于彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的微環(huán)境作用研究較少,在僅有的幾篇研究中,分別探討了不同分子標(biāo)記物與DLBCL預(yù)后的關(guān)系。Riihij?rvi等[24]分別以CD68、CD163等標(biāo)記TAMs,結(jié)果表明,在聯(lián)合美羅華治療的DLBCL患者中,CD68基因高表達和大量CD68+TAMs均與PFS和OS良好相關(guān),而在單純化療中,CD68高表達與預(yù)后不良相關(guān)。研究已表明美羅華與B淋巴細胞CD20結(jié)合后通過以下途徑起作用[25]:(1)通過信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)細胞凋亡;(2)通過誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒作用殺傷靶細胞;(3)通過補體介導(dǎo)的細胞毒作用溶解靶細胞;(4)使化療耐藥細胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性。關(guān)于美羅華對TAMs的深入研究以及與CD68分子的作用仍未見報道。更進一步發(fā)現(xiàn)CD68+TAMs的含量多少為DLBCL患者OS的獨立危險因素。而他們未發(fā)現(xiàn)CD163與預(yù)后有顯著相關(guān)性。Riihij?rvi等人表明炎性反應(yīng),包括增加的TAMs含量會影響化學(xué)免疫療法的療效。

        Hasselblom等[21]采用CD68標(biāo)記TAMs表明,在采取普通化療的患者中,就無病生存期(DFS)和生存期(OS)而言,只檢測CD68+TAM濃度是無法預(yù)測DLBCL患者的臨床預(yù)后的,并且CD68+細胞的數(shù)目與預(yù)后無任何顯著差異。

        Nam等[18]分別用CD68、CD163標(biāo)記TAMs提出在CHOP方案治療組,CD68+TAMs高表達者提示預(yù)后不良,而在R-CHOP方案治療組CD68+TAMs高表達者預(yù)后差、CD163+TAMs高表達者預(yù)后差。

        Marchesi等[20]采用CD68和CD163雙染色定義腫瘤相關(guān)巨噬細胞,用CD68/HLA-DR雙染法標(biāo)記M1型巨噬細胞,用CD68/CD163雙染法標(biāo)記M2型巨噬細胞。研究發(fā)現(xiàn),M2巨噬細胞的表型,在R-CHOP治療的患者與預(yù)后不良有關(guān),而M1表型則沒有此表現(xiàn)。多變量分析表明CD163/CD68+的比例增加是OS和PFS縮短的獨立預(yù)后因子。Wada等[23]的研究也得出了以上結(jié)論。

        Yamamoto等[22]用CD163標(biāo)記TAMs,研究發(fā)現(xiàn)在R-CHOP治療方案中,CD163+TAMs與預(yù)后無顯著相關(guān)性。

        5 總結(jié)

        M2巨噬細胞,而不是總巨噬細胞可能具有預(yù)

        測DLBCL臨床預(yù)后的價值,但CD68+巨噬細胞對于預(yù)后的含義取決于治療模式。在體內(nèi)環(huán)境中,M2巨噬細胞會產(chǎn)生對腫瘤細胞和相鄰的微環(huán)境的多效性作用,以促進腫瘤進展,這可能會產(chǎn)生導(dǎo)致RCHOP治療DLBCL預(yù)后差的效應(yīng)。事實上,巨噬細胞可以與利妥昔單抗協(xié)同通過ADCC殺死慢性淋巴細胞性白血病B細胞。這可能意味著,在腫瘤微環(huán)境中足夠數(shù)量的TAMs是以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療殺傷B細胞腫瘤細胞必要的有效成分。主要是巨噬細胞被招入DLBCL微環(huán)境的機制和生物學(xué)中患者間變異性導(dǎo)致巨噬細胞浸潤的程度仍需要進一步探討。

        研究發(fā)現(xiàn),腫瘤相關(guān)巨噬細胞尤其是M2型TAMs與惡性淋巴瘤的預(yù)后存在著密切聯(lián)系,但是關(guān)于TAMs的確切分子標(biāo)志尚存在疑議,并且M2巨噬細胞與美羅華的確切作用機制也值得我們進一步深究,這將為臨床合理用藥,節(jié)約醫(yī)療資源提供有利的證據(jù)。而且抑制巨噬細胞分化成促腫瘤表型,抑制細胞-細胞相互作用可用于治療惡性腫瘤新策略。

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        浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目(2015ZDA021)

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