金霞霞，盧國光，姚龍，王冬蓮

（浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臨海317000）

·綜述·

噻唑烷二酮類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生前列腺癌風(fēng)險的Meta分析

金霞霞，盧國光，姚龍，王冬蓮*

（浙江省臺州醫(yī)院，浙江 臨海317000）

目的通過Meta分析評價采用噻唑烷二酮類藥物（TZDs）治療的糖尿?。―M）患者發(fā)生前列腺癌風(fēng)險。方法通過檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)庫）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI），獲得有關(guān)以TZDs與DM患者的前列腺癌患病風(fēng)險關(guān)系的文獻。由兩位評價員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立選擇文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采用Stata 11.0進行Meta分析，選用固定效應(yīng)模型及隨機效應(yīng)模型計算合并的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）值及其95%CI值；運用Stata11.0軟件，選用Egger法進行發(fā)表偏倚檢測。結(jié)果共納入5篇文獻，研究對象共272375例，采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險與非TZDs治療的患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.90，95%CI為0.81～1.01，P=0.064），但各文獻之間存在異質(zhì)性。根據(jù)對照組采用的治療措施不同進行亞組分析，采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者（HR=0.81，95%CI為0.73～0.90，P＜0.001），采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險盡管低于采用非TZDs治療（不包括僅采用胰島素治療的病例）的患者（HR=0.96，95%CI為0.85～1.08，P=0.454），但無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險并沒有顯著降低。但與胰島素相比，采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險降低。

噻唑烷二酮類藥物；糖尿病；前列腺癌；Meta分析

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是一種常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。在歐美國家，前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌[1]。近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率也有上升的趨勢[2]。有文獻報道提示，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者患前列腺癌的風(fēng)險比非糖尿病患者低[3]。還有研究提示，傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物（antidiabetic medications，ADMs）可以改變糖尿病患者患多種癌癥的風(fēng)險。如吡格列酮、羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物 （Thiazolidinediones，TZDs）可以阻止細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，防止癌細(xì)胞侵襲，被認(rèn)為是一種潛在的抗癌藥物[4]。本文采用系統(tǒng)評價的方法，對國內(nèi)外的獨立研究進行文獻質(zhì)量評價及Meta分析，運用循證醫(yī)學(xué)的方法彌補單個研究的不足，為臨床醫(yī)學(xué)的證據(jù)提供真實、可靠的資料。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) （1）關(guān)于TZDs與DM患者的前列腺癌患病風(fēng)險的隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）、隊列研究或觀察性研究；（2）能夠獲取完整文獻，能從文獻中直接或間接獲得風(fēng)險比（hazard ratio，HR）或相對危險度（relative risk，RR）；（3）語言為英文和中文。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始文獻內(nèi)容未涉及所需研究內(nèi)容；（2）原始文獻研究設(shè)計不是RCTs、隊列研究或觀察性研究，或統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、質(zhì)量差、數(shù)據(jù)不完整、計算有誤的文獻等；（3）剔除重復(fù)報告、會議、摘要、文摘、講座、述評及綜述類文獻。

1.2檢索策略 以“噻唑烷二酮類藥物”、“吡格列酮”、

“羅格列酮”、“曲格列酮”、“巴格列酮”和“癌”、“腫瘤”為中文檢索詞，“thiazolidinediones”、“pioglitazone”、“rosiglitazone”、“troglitazone”、“balaglitazone”和“neoplasm”、“cancer”為英文檢索詞，計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)庫）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 （VIP）、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed、Cochrane Library、Web of science，并手工檢索部分相關(guān)雜志，同時檢索相關(guān)綜述和納入文獻的參考文獻。收集截止到2014年1月國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻。文獻分析尚未發(fā)現(xiàn)有TZDs與DM患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的Meta分析的文獻報道。

1.3文獻篩選和資料提取 按預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。由兩位研究者獨立對最終納入的文獻進行資料提取，提取數(shù)據(jù)包括各研究的發(fā)表信息、實驗設(shè)計、納入研究人群的人口學(xué)資料、隨訪時間、干預(yù)措施、HR等。如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決，對于重復(fù)發(fā)表的文獻選取報道最新和最全面的文獻，最終納入5篇英文文獻。

1.4文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）質(zhì)量評價量表評價納入研究的偏倚風(fēng)險。此量表包括評價隊列研究和病例對照研究2個量表，內(nèi)容包括研究人群選擇、病例和對照之間的可比性、暴露評價或結(jié)果評價三大塊，共9分，評分高于7分，則認(rèn)為文獻質(zhì)量較好。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用HR合成效應(yīng)量，并計算95%CI，通過計算Cochran-Q值，I2值進行異質(zhì)性分析。若P＞0.10，I2＜50%，則無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。反之則采用隨機效應(yīng)模型，并根據(jù)可能的異質(zhì)性來源進行亞組分析。

1.6發(fā)表偏倚和敏感性分析 采用Stata 11.0進行，運用Egger法進行發(fā)表偏倚檢測，如P＜0.05，代表本研究所納入的文獻存在發(fā)表偏倚。為觀察合并效應(yīng)值的穩(wěn)定程度，將大樣本和結(jié)果差異較大的研究逐一排除進行敏感性分析，若結(jié)論未改變，說明納入文獻的穩(wěn)定性好，結(jié)果可信，否則提示有潛在重要因素影響，應(yīng)分析產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果和納入文獻基本特征 初檢獲得文獻1708篇，其中中文文獻155篇、英文文獻1553篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻1703篇，最終有5篇文獻納入本研究，全部為英文文獻，研究對象共272375例，篩選流程見圖1。

2.2納入文獻質(zhì)量評價 納入的5個獨立研究中，有4個隊列研究、1個觀察性研究，納入研究特征見表1。采用NOS質(zhì)量評價量表對納入研究進行方法學(xué)評價，結(jié)果顯示所有納入文獻質(zhì)量較高，見表1。

2.3Meta分析結(jié)果 通過異質(zhì)性檢驗，顯示各研究間存在異質(zhì)性 （Cochran-Q=16.34，P=0.022，I2= 57.2%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于非TZDs治療的患者 （HR=0.90，95%CI為0.81～1.01，P=0.064），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。進一步按照對照組采用的治療措施進行亞組分析后，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性得到改善。實驗組采用吡格列酮治療，對照組采用胰島素治療時，各研究間不存在異質(zhì)性（Cochran-Q=0.04，P=0.833，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，采用吡格列酮治療的

DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者 （HR=0.81，95%CI為0.73～0.90，P＜0.001），有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。對照組采用非TZDs治療（不包括僅采用胰島素治療的病例）時，各研究間不存在異質(zhì)性（Cochran-Q=8.87，P=0.114，I2=43.6%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于采用非TZDs治療 （不包括僅采用胰島素治療的病例）（HR=0.96，95%CI為0.85～1.08，P=0.454），但無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

2.4敏感性分析 將大樣本或結(jié)果差異較大的研究剔除后再次進行Meta分析，結(jié)果無變化，說明本研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果可信。

2.5發(fā)表偏倚 通過Egger回歸檢驗分析納入的5篇文獻是否存在發(fā)表偏倚，Egger回歸法 P= 0.264，結(jié)果提示納入文獻無明顯發(fā)表偏倚，見圖3。

3 討論

TZDs是一種胰島素增敏劑，它是體內(nèi)過氧化物酶增殖因子激活受體γ（PPARγ）的激動劑，TZDs的作用機制較為復(fù)雜，通過對多種參與糖、脂代謝的酶和蛋白，細(xì)胞內(nèi)信息載體及某些細(xì)胞因子和體液因子進行調(diào)控，從而改善相應(yīng)組織對胰島素的敏感性，緩解胰島素抵抗[10]。還有研究表明，TZDs有潛在的抗腫瘤作用，它的抗腫瘤活性是對腫瘤微管形成的抑制[11]。已有很多Meta分析證實，TZDs與DM患者患腫瘤的風(fēng)險存在一定的相關(guān)性。Colmers等[12]分析文獻報道，TZDs能降低DM患者肺癌、乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，Cristina等[13]分析文獻報道，TZDs能降低DM患者結(jié)直腸癌、肝癌的發(fā)病風(fēng)險。

目前有關(guān)TZDs與DM患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的報道很多，但文獻質(zhì)量不一，結(jié)果不一致。本文對納入的5篇文獻，272375例研究對象進行分析，發(fā)現(xiàn)采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于非TZDs治療的患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且存在明顯的異質(zhì)性，這可能與各研究的設(shè)計本身如隨訪時間、控制的混雜因素、給藥劑量、用藥持續(xù)時間，研究人群種族及地域的差異等有關(guān)。進行亞組分析后，發(fā)現(xiàn)采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者，導(dǎo)致這個現(xiàn)象的原因可能是因為吡格列酮調(diào)節(jié)了丙戊酸的表達和鈣黏蛋白應(yīng)答，對抑制前列腺癌的生長、轉(zhuǎn)移侵入發(fā)揮重要作用[14]。此亞組雖然僅包括兩篇文獻，但是這兩篇文獻均為隊列研究，研究周期長（分別為8年和10年），且均對混雜因素進行了校正，因此結(jié)果是十分可信的。另外，本文發(fā)現(xiàn)采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險盡管低于采用非TZDs治療（不包括僅采用胰島素治療的病例）的患者，但并無統(tǒng)計學(xué)意義。但是由于納入文獻過少，未能進行進一步分析。因此，在今后的工作中，應(yīng)注重將研究對象所使用的藥物進一步細(xì)化，同時記錄隨訪時間，并且校正DM患者前列腺癌發(fā)病的混雜因素，同時開展高質(zhì)量臨床試驗以明確TZDs是否能降低DM患者前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險，為DM患者合理應(yīng)用降血糖藥物提供科學(xué)依據(jù)。

本篇Meta分析不僅在多個數(shù)據(jù)庫進行了檢索，而且進行了參考文獻追蹤，對灰色文獻進行了查找，因此發(fā)表性偏倚較小。本文納入的5篇文獻均為前瞻性研究，研究周期長，其中有3篇文獻對混雜因子進行了校正，納入文獻的質(zhì)量評價好，納入患者數(shù)目大，范圍廣，經(jīng)Egger回歸檢驗分析顯示，納入文獻存在發(fā)表偏倚可能性較小，這些均為研究結(jié)果的可靠性提供強有力支持。目前，國內(nèi)還沒有關(guān)于TZDs與糖尿病患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的文章，本文可以彌補國內(nèi)這方面研究的空白，為臨床醫(yī)生用藥提供一定的依據(jù)，并為今后的研究提供了方向。

綜上所述，采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險并沒有顯著降低，但采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者。另外，由于TZDs包括很多不同的品種，是否所有品種都具有降低DM患者患前列腺癌的風(fēng)險，或者只有吡格列酮能降低DM患者患前列腺癌的風(fēng)險仍有待于進一步的研究。

[1] Jemal A，Murray T，Samuers A，et al.Cancer statistics.CA Cancer J，2003，53（1）:5

[2] 李鳴，張思維，馬建輝，等.中國部分市縣前列腺癌發(fā)病趨勢比較研究.中華泌尿外科雜志，2009，30（6）:368

[3] Bonovas S，F(xiàn)ilioussi K，Tsantes A.Diabetes mellitus and risk ofprostatecancer:ameta-analysis.Diabetologia，2004，47（6）:1071

[4]Okumura T.Mechanisms by which thiazolidinediones induce anticancer effects in cancers in digestive organs. Gastroenterol，2010，45（11）:1097

[5] Carlos V，Alfonso P，Gregory F，et al.Comparing pioglitazone to insulin with respect to cancer，cardiovascular and bone fracture endpoints，using propensity score weights.Clin Drug Investing，2013，33（9）:621

[6] Erland E，Eric S，Robert S，et al.Observational follow-up of the PROactive study:a 6-year update.Diabetes，Obesity and Metabolism，2014，16（1）:63

[7] Kao CH，SunLM，Chen PC，et al.A population-based cohort study in Taiwan use of insulin sensitizers can decrease cancerrisk in diabetic patients?.Annals ofOncology，2013，24（2）:52

[8] AssiamiraF，Brian LS，JamesDL，etal.Cohortstudy of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes. Diabetes care，2011，34（4）:923

[9]Rangaswamy G，Luke R，Debra LS，et al.Thiazolidinediones and risk of lung，prostate，and colon cancer in patients with diabetes.Journal of clinical oncology，2007，25（12）:1476

[10]GianniniS， Serio M， GalliA.Pleiotropic effects of thiazolidinediones:taking a look beyond antidiabetic activity.J Endocrinol Invest，2004，27（10）:982

[11]Russu WA.Thiazolidinedione anti-cancer activity:Is inhibition of microtubule assembly implicated?.Med Hypotheses，2007，68（2）:343

[12]Colmers，S.L.Bowker，J.A.Johnson.Thiazolidinedione use and cancer incidence in type 2 diabetes:A systematic review and meta-analysis.Diabetes&Metabolism，2012，38（6）:475

[13]Cristina B，Valentina R，Danilo B，et al.Cancer risk for patients using thiazolidinediones for type 2 diabetes:A meta-analysis. The Oncologist，2013，18（2）:148

[14]Annicotte JS， Iankova I，Miard S， etal.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma regulates E-cadherin expression and inhibits growth and invasion of prostate cancer.Mol CellBiol，2006，26（20）:7561

*為通訊作者，E-mail：wangdl@enzemed.com