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        噻唑烷二酮類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生前列腺癌風(fēng)險的Meta分析

        2015-01-22 11:29:37金霞霞盧國光姚龍王冬蓮
        浙江實用醫(yī)學(xué) 2015年4期
        關(guān)鍵詞:吡格前列腺癌異質(zhì)性

        金霞霞,盧國光,姚龍,王冬蓮

        (浙江省臺州醫(yī)院,浙江 臨海317000)

        ·綜述·

        噻唑烷二酮類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生前列腺癌風(fēng)險的Meta分析

        金霞霞,盧國光,姚龍,王冬蓮*

        (浙江省臺州醫(yī)院,浙江 臨海317000)

        目的通過Meta分析評價采用噻唑烷二酮類藥物(TZDs)治療的糖尿?。―M)患者發(fā)生前列腺癌風(fēng)險。方法通過檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)庫)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI),獲得有關(guān)以TZDs與DM患者的前列腺癌患病風(fēng)險關(guān)系的文獻。由兩位評價員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立選擇文獻、提取資料和評價質(zhì)量后,采用Stata 11.0進行Meta分析,選用固定效應(yīng)模型及隨機效應(yīng)模型計算合并的風(fēng)險比(hazard ratio,HR)值及其95%CI值;運用Stata11.0軟件,選用Egger法進行發(fā)表偏倚檢測。結(jié)果共納入5篇文獻,研究對象共272375例,采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險與非TZDs治療的患者比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.90,95%CI為0.81~1.01,P=0.064),但各文獻之間存在異質(zhì)性。根據(jù)對照組采用的治療措施不同進行亞組分析,采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者(HR=0.81,95%CI為0.73~0.90,P<0.001),采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險盡管低于采用非TZDs治療(不包括僅采用胰島素治療的病例)的患者(HR=0.96,95%CI為0.85~1.08,P=0.454),但無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險并沒有顯著降低。但與胰島素相比,采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險降低。

        噻唑烷二酮類藥物;糖尿病;前列腺癌;Meta分析

        前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一種常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。在歐美國家,前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤,病死率僅次于肺癌[1]。近年來,我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率也有上升的趨勢[2]。有文獻報道提示,糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)患者患前列腺癌的風(fēng)險比非糖尿病患者低[3]。還有研究提示,傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物(antidiabetic medications,ADMs)可以改變糖尿病患者患多種癌癥的風(fēng)險。如吡格列酮、羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物 (Thiazolidinediones,TZDs)可以阻止細(xì)胞生長,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,防止癌細(xì)胞侵襲,被認(rèn)為是一種潛在的抗癌藥物[4]。本文采用系統(tǒng)評價的方法,對國內(nèi)外的獨立研究進行文獻質(zhì)量評價及Meta分析,運用循證醫(yī)學(xué)的方法彌補單個研究的不足,為臨床醫(yī)學(xué)的證據(jù)提供真實、可靠的資料。

        1 資料與方法

        1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)關(guān)于TZDs與DM患者的前列腺癌患病風(fēng)險的隨機對照研究(randomized controlled trials,RCTs)、隊列研究或觀察性研究;(2)能夠獲取完整文獻,能從文獻中直接或間接獲得風(fēng)險比(hazard ratio,HR)或相對危險度(relative risk,RR);(3)語言為英文和中文。

        1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)原始文獻內(nèi)容未涉及所需研究內(nèi)容;(2)原始文獻研究設(shè)計不是RCTs、隊列研究或觀察性研究,或統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、質(zhì)量差、數(shù)據(jù)不完整、計算有誤的文獻等;(3)剔除重復(fù)報告、會議、摘要、文摘、講座、述評及綜述類文獻。

        1.2檢索策略 以“噻唑烷二酮類藥物”、“吡格列酮”、

        “羅格列酮”、“曲格列酮”、“巴格列酮”和“癌”、“腫瘤”為中文檢索詞,“thiazolidinediones”、“pioglitazone”、“rosiglitazone”、“troglitazone”、“balaglitazone”和“neoplasm”、“cancer”為英文檢索詞,計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)庫)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、Pubmed、Cochrane Library、Web of science,并手工檢索部分相關(guān)雜志,同時檢索相關(guān)綜述和納入文獻的參考文獻。收集截止到2014年1月國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻。文獻分析尚未發(fā)現(xiàn)有TZDs與DM患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的Meta分析的文獻報道。

        1.3文獻篩選和資料提取 按預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。由兩位研究者獨立對最終納入的文獻進行資料提取,提取數(shù)據(jù)包括各研究的發(fā)表信息、實驗設(shè)計、納入研究人群的人口學(xué)資料、隨訪時間、干預(yù)措施、HR等。如有分歧,通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決,對于重復(fù)發(fā)表的文獻選取報道最新和最全面的文獻,最終納入5篇英文文獻。

        1.4文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)質(zhì)量評價量表評價納入研究的偏倚風(fēng)險。此量表包括評價隊列研究和病例對照研究2個量表,內(nèi)容包括研究人群選擇、病例和對照之間的可比性、暴露評價或結(jié)果評價三大塊,共9分,評分高于7分,則認(rèn)為文獻質(zhì)量較好。

        1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,采用HR合成效應(yīng)量,并計算95%CI,通過計算Cochran-Q值,I2值進行異質(zhì)性分析。若P>0.10,I2<50%,則無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型。反之則采用隨機效應(yīng)模型,并根據(jù)可能的異質(zhì)性來源進行亞組分析。

        1.6發(fā)表偏倚和敏感性分析 采用Stata 11.0進行,運用Egger法進行發(fā)表偏倚檢測,如P<0.05,代表本研究所納入的文獻存在發(fā)表偏倚。為觀察合并效應(yīng)值的穩(wěn)定程度,將大樣本和結(jié)果差異較大的研究逐一排除進行敏感性分析,若結(jié)論未改變,說明納入文獻的穩(wěn)定性好,結(jié)果可信,否則提示有潛在重要因素影響,應(yīng)分析產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。

        2 結(jié)果

        2.1文獻檢索結(jié)果和納入文獻基本特征 初檢獲得文獻1708篇,其中中文文獻155篇、英文文獻1553篇,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻1703篇,最終有5篇文獻納入本研究,全部為英文文獻,研究對象共272375例,篩選流程見圖1。

        2.2納入文獻質(zhì)量評價 納入的5個獨立研究中,有4個隊列研究、1個觀察性研究,納入研究特征見表1。采用NOS質(zhì)量評價量表對納入研究進行方法學(xué)評價,結(jié)果顯示所有納入文獻質(zhì)量較高,見表1。

        2.3Meta分析結(jié)果 通過異質(zhì)性檢驗,顯示各研究間存在異質(zhì)性 (Cochran-Q=16.34,P=0.022,I2= 57.2%),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于非TZDs治療的患者 (HR=0.90,95%CI為0.81~1.01,P=0.064),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見圖2。進一步按照對照組采用的治療措施進行亞組分析后,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性得到改善。實驗組采用吡格列酮治療,對照組采用胰島素治療時,各研究間不存在異質(zhì)性(Cochran-Q=0.04,P=0.833,I2=0.0%),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,采用吡格列酮治療的

        DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者 (HR=0.81,95%CI為0.73~0.90,P<0.001),有統(tǒng)計學(xué)意義,見圖2。對照組采用非TZDs治療(不包括僅采用胰島素治療的病例)時,各研究間不存在異質(zhì)性(Cochran-Q=8.87,P=0.114,I2=43.6%),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于采用非TZDs治療 (不包括僅采用胰島素治療的病例)(HR=0.96,95%CI為0.85~1.08,P=0.454),但無統(tǒng)計學(xué)意義,見圖2。

        2.4敏感性分析 將大樣本或結(jié)果差異較大的研究剔除后再次進行Meta分析,結(jié)果無變化,說明本研究穩(wěn)定性較好,結(jié)果可信。

        2.5發(fā)表偏倚 通過Egger回歸檢驗分析納入的5篇文獻是否存在發(fā)表偏倚,Egger回歸法 P= 0.264,結(jié)果提示納入文獻無明顯發(fā)表偏倚,見圖3。

        3 討論

        TZDs是一種胰島素增敏劑,它是體內(nèi)過氧化物酶增殖因子激活受體γ(PPARγ)的激動劑,TZDs的作用機制較為復(fù)雜,通過對多種參與糖、脂代謝的酶和蛋白,細(xì)胞內(nèi)信息載體及某些細(xì)胞因子和體液因子進行調(diào)控,從而改善相應(yīng)組織對胰島素的敏感性,緩解胰島素抵抗[10]。還有研究表明,TZDs有潛在的抗腫瘤作用,它的抗腫瘤活性是對腫瘤微管形成的抑制[11]。已有很多Meta分析證實,TZDs與DM患者患腫瘤的風(fēng)險存在一定的相關(guān)性。Colmers等[12]分析文獻報道,TZDs能降低DM患者肺癌、乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險,Cristina等[13]分析文獻報道,TZDs能降低DM患者結(jié)直腸癌、肝癌的發(fā)病風(fēng)險。

        目前有關(guān)TZDs與DM患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的報道很多,但文獻質(zhì)量不一,結(jié)果不一致。本文對納入的5篇文獻,272375例研究對象進行分析,發(fā)現(xiàn)采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險雖低于非TZDs治療的患者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,并且存在明顯的異質(zhì)性,這可能與各研究的設(shè)計本身如隨訪時間、控制的混雜因素、給藥劑量、用藥持續(xù)時間,研究人群種族及地域的差異等有關(guān)。進行亞組分析后,發(fā)現(xiàn)采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者,導(dǎo)致這個現(xiàn)象的原因可能是因為吡格列酮調(diào)節(jié)了丙戊酸的表達和鈣黏蛋白應(yīng)答,對抑制前列腺癌的生長、轉(zhuǎn)移侵入發(fā)揮重要作用[14]。此亞組雖然僅包括兩篇文獻,但是這兩篇文獻均為隊列研究,研究周期長(分別為8年和10年),且均對混雜因素進行了校正,因此結(jié)果是十分可信的。另外,本文發(fā)現(xiàn)采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險盡管低于采用非TZDs治療(不包括僅采用胰島素治療的病例)的患者,但并無統(tǒng)計學(xué)意義。但是由于納入文獻過少,未能進行進一步分析。因此,在今后的工作中,應(yīng)注重將研究對象所使用的藥物進一步細(xì)化,同時記錄隨訪時間,并且校正DM患者前列腺癌發(fā)病的混雜因素,同時開展高質(zhì)量臨床試驗以明確TZDs是否能降低DM患者前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險,為DM患者合理應(yīng)用降血糖藥物提供科學(xué)依據(jù)。

        本篇Meta分析不僅在多個數(shù)據(jù)庫進行了檢索,而且進行了參考文獻追蹤,對灰色文獻進行了查找,因此發(fā)表性偏倚較小。本文納入的5篇文獻均為前瞻性研究,研究周期長,其中有3篇文獻對混雜因子進行了校正,納入文獻的質(zhì)量評價好,納入患者數(shù)目大,范圍廣,經(jīng)Egger回歸檢驗分析顯示,納入文獻存在發(fā)表偏倚可能性較小,這些均為研究結(jié)果的可靠性提供強有力支持。目前,國內(nèi)還沒有關(guān)于TZDs與糖尿病患者患前列腺癌風(fēng)險關(guān)系的文章,本文可以彌補國內(nèi)這方面研究的空白,為臨床醫(yī)生用藥提供一定的依據(jù),并為今后的研究提供了方向。

        綜上所述,采用TZDs治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險并沒有顯著降低,但采用吡格列酮治療的DM患者患前列腺癌的風(fēng)險低于采用胰島素治療的患者。另外,由于TZDs包括很多不同的品種,是否所有品種都具有降低DM患者患前列腺癌的風(fēng)險,或者只有吡格列酮能降低DM患者患前列腺癌的風(fēng)險仍有待于進一步的研究。

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        *為通訊作者,E-mail:wangdl@enzemed.com

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