王秀琴 劉學(xué)鍵

嬰幼兒血管瘤的分型及治療研究進(jìn)展

王秀琴 劉學(xué)鍵

血管瘤常用的治療方法有激光治療、手術(shù)治療、藥物治療、血管栓塞、硬化劑注射等，本文對(duì)近幾年嬰幼兒血管瘤分型和治療方法進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

嬰幼兒血管瘤； 激光治療； 手術(shù)治療； 藥物治療

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見(jiàn)的良性腫瘤，由中胚葉的血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖所致。在新生兒的發(fā)病率達(dá)1%～2%，在嬰幼兒中的患病率可達(dá)5%～10%。1，2IH可生長(zhǎng)在身體任何部位，以頭、面、頸部為多見(jiàn)，約占60%以上，對(duì)美容影響較大，家屬對(duì)治療要求迫切。3IH常于出生1周內(nèi)出現(xiàn)，之后病損迅速生長(zhǎng)，為增殖期，半年后進(jìn)入穩(wěn)定期，1年后進(jìn)入消退期，消退期病程緩慢，部分患兒可持續(xù)到9歲左右，部分病例消退不全，會(huì)遺留不同程度的皮膚松弛、軟組織增生和瘢痕增生。由于增殖期病變迅速生長(zhǎng)，可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，包括：潰瘍形成、出血、視力障礙、心力衰竭、呼吸道梗阻等，嚴(yán)重者危及患兒生命。4目前多主張對(duì)IH病例進(jìn)行早期、積極干預(yù)治療。本文通過(guò)對(duì)近年國(guó)內(nèi)外IH分型和治療方法的研究進(jìn)行綜述，旨在為科研和臨床工作的開(kāi)展提供依據(jù)。

1　嬰幼兒血管瘤的分型

1982年，Mulliken根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)特征、病理組織學(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)將傳統(tǒng)意義上的血管瘤分為真性血管瘤和血管畸形兩大類(lèi)。嬰幼兒血管瘤即為真性血管瘤，是由血管內(nèi)細(xì)胞增殖引起的良性腫瘤。1999年Waner等5根據(jù)病變累及層次的不同，進(jìn)一步將IH分為三類(lèi)，位于乳突狀真皮層和（或）網(wǎng)狀真皮層的血管瘤為表淺型血管瘤；位于皮下組織的血管瘤為深部型血管瘤，混合型血管瘤兩種病變并存。劉學(xué)鍵等6為了更好的闡述IH病變類(lèi)型和口服普萘洛爾臨床療效的關(guān)系，在Waner等的血管瘤分類(lèi)方法基礎(chǔ)上，將表淺型血管瘤進(jìn)一步分為3型：小血管擴(kuò)張型（病變外觀(guān)以細(xì)小血管擴(kuò)張為主，彩色超聲示瘤體位于皮膚層，瘤體表面可探及細(xì)小血管擴(kuò)張）；丘疹型（色澤紅，呈散在點(diǎn)片狀丘疹樣分布，邊界清楚，質(zhì)地軟，彩色超聲示：瘤體位于皮膚層，未探及血管擴(kuò)張）；肥厚型（病變肥厚隆起，暗紅色，質(zhì)地韌，彩超示病變較厚、明顯突出皮膚表面，血供豐富）。此分型根據(jù)病變表現(xiàn)不同將血管瘤進(jìn)一步分為5型：小血管擴(kuò)張型，丘疹型，肥厚型，深部型，混合型。

2　治療方法選擇

嬰幼兒血管瘤有自然消退現(xiàn)象，但部分患兒消退時(shí)間長(zhǎng)，會(huì)給患兒帶來(lái)不同程度的心理問(wèn)題，且常因消退不全而產(chǎn)生的一系列美容問(wèn)題。因此，多數(shù)學(xué)者已經(jīng)不主張消極的觀(guān)察和隨訪(fǎng)的策略，而是主張對(duì)IH進(jìn)行積極干預(yù)治療，目前臨床常用的治療方法概括起來(lái)可分為藥物治療、激光治療和手術(shù)治療三大類(lèi)。7-9

2.1藥物治療 藥物治療具有簡(jiǎn)單易行、療效確切的特點(diǎn)，且受醫(yī)院客觀(guān)條件限制較小，以口服潑尼松、普萘洛爾為常用。經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)藥物注射以平陽(yáng)霉素和布地奈德為主，外用藥物治療臨床應(yīng)用噻嗎洛爾文獻(xiàn)報(bào)道較多，此外，咪喹莫特外用和全身應(yīng)用干擾素亦有臨床報(bào)道。

2.1.1口服潑尼松治療 在口服普萘洛爾用于治療IH之前，口服潑尼松曾是治療大面積或危重IH病例的一線(xiàn)方案。其作用機(jī)制目前認(rèn)為主要是通過(guò)降低或沉默血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF-A）的表達(dá)，從而抑制瘤體血管的生成，達(dá)到治療血管瘤的目的。常用的治療方案為口服潑尼松4～5 mg/kg，晨起頓服，逐步減量并停藥。Rossler等10應(yīng)用潑尼松給初始劑量為2mg/kg·d，日1次，維持2周，2～4周后劑量改為1 mg/kg·d維持，4～5個(gè)月停藥，93%的病例瘤體縮小20%以上。Sadan等報(bào)道62例IH患兒接受潑尼松3～5 mg/kg·d，維持2周，在此之后，接下來(lái)的6～8周內(nèi)逐漸減量并停藥，在開(kāi)始治療的24 h范圍內(nèi)即可觀(guān)察到病變的萎縮，療效判定為IV級(jí)（優(yōu)）的病例為68%，仍有7%的失敗，且停藥后瘤體繼續(xù)生長(zhǎng)，常需要重復(fù)多個(gè)療程，其中有5例患者接受3療程的治療。Nieuwenhuis等11報(bào)道，糖皮質(zhì)激素全身治療可作為口服普萘洛爾不佳病例的替代治療?？诜瞧べ|(zhì)激素主要的并發(fā)癥包括庫(kù)欣綜合征、高血壓、血糖升高、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)或加重感染、消化道潰瘍甚至出血等，長(zhǎng)期應(yīng)用可致生長(zhǎng)發(fā)育緩慢及免疫力低下引起真菌感染等。12這些副作用限制了其臨床應(yīng)用。

2.1.2口服普萘洛爾治療 法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院的Léauté-Labrèze等于2008年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道應(yīng)用普奈洛爾治療伴肥厚性梗阻性心肌病的IH患兒24 h后，意外發(fā)現(xiàn)瘤體表面顏色變暗，質(zhì)地變軟，范圍變小。連續(xù)在兩個(gè)患兒身上觀(guān)察到類(lèi)似現(xiàn)象。醫(yī)生作了進(jìn)一步的探索，在獲得父母的同意之后，他們給另外9例面部血管瘤患兒使用了普奈洛爾，所有患兒在用藥后24 h內(nèi)都見(jiàn)到血管瘤顏色變淺，質(zhì)地變軟，范圍變小，瘤體軟化。11例患兒中，除個(gè)別病例出現(xiàn)低血壓外，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。普萘洛爾治療血管瘤效果確切，但其治療機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。Léauté-Labrèze解釋普奈洛爾治療嬰幼兒血管瘤的機(jī)制可能為：①引起血管收縮，致使瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；②在嬰幼兒血管瘤的增生期，存在被上調(diào)的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblastgrowth factor，bFGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），普萘洛爾能夠抑制這些生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管瘤的消退；③加速瘤體增生內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。這一發(fā)現(xiàn)是IH治療史上一個(gè)里程碑式的重大事件，在兒科、整形外科、口腔頜面外科、耳鼻咽喉頭頸外科和皮膚科等醫(yī)師中引起重大反響，隨后，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者在普萘洛爾治療血管瘤的臨床效果和安全性方面進(jìn)行了較多的研究。13Lawley等14建議大于3個(gè)月的住院治療的嬰兒，治療起始劑量為每次0.17 mg/kg，每8 h給藥1次（3次/d），2次用藥后，用藥劑量可加倍，每次0.33mg/kg，直至翻倍達(dá)到每次0.67 mg/kg（2 mg/kg·d）。然后持續(xù)以2 mg/kg·d的劑量治療，可以不再密切監(jiān)測(cè)生命體征和血糖，直到開(kāi)始停藥。小于3個(gè)月年齡的嬰兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)該盡量不用普萘洛爾，即使用時(shí)，劑量升級(jí)應(yīng)該減慢。普萘洛爾不能突然停藥，應(yīng)該緩慢減量。停止普萘洛爾24～48 h后，可能會(huì)出現(xiàn)心臟高敏反應(yīng)，尤其是停藥后4～8天，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生命體征。秦中平和劉學(xué)鍵等15，16發(fā)現(xiàn)口服小劑量普萘洛爾（1.0～1.5 mg/ kg·d）該藥可取得較佳的臨床效果，且具有療效確切、給藥方便和安全性高的特點(diǎn)。

隨著普萘洛爾在臨床上治療血管瘤的增多，對(duì)于其不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)也相應(yīng)增多。對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響有：心動(dòng)過(guò)緩、不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、心源性休克。因此，患有充血性心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩疾病的血管瘤患兒絕對(duì)禁止使用普萘洛爾。對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響有：支氣管痙攣、哮喘及肺水腫。因此，哮喘和阻塞性肺氣腫患者也是絕對(duì)禁忌使用普萘洛爾。對(duì)內(nèi)分泌和代謝的影響有：低血糖、高血鉀及甲狀腺功能減退。由于普萘洛爾能減少脂肪合成，導(dǎo)致糖原分解，并減少糖異生，容易使患者發(fā)生低血糖，并能掩蓋一些交感神經(jīng)有關(guān)的低血糖癥狀，尤其是出生后第1周的嬰幼兒，食物攝入少，攝入奶量沒(méi)有達(dá)到生理需要量，此時(shí)使用普萘洛爾，容易使患兒發(fā)生自發(fā)性低血糖，這個(gè)時(shí)期不應(yīng)該大劑量使用普萘洛爾治療。對(duì)精神、神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響有：頭痛、眩暈、疲倦、耳鳴、視力減弱 、感覺(jué)異常等，該不良反應(yīng)的出現(xiàn)與用藥劑量有關(guān)，一般用藥劑量下雖可發(fā)生，但癥狀輕微，不影響治療。對(duì)消化系統(tǒng)的影響有：惡心、腹瀉、腹部不適、便秘或腹脹等，交感性張力降低時(shí)副交感神經(jīng)興奮性增高可引起腺體分泌旺盛，這可能是其引起腹瀉的作用機(jī)制。但這些癥狀大都是一過(guò)性，且表現(xiàn)輕微，一般在l周內(nèi)消失，且不影響治療。Bertrand等17研究發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾療效優(yōu)于口服潑尼松，且前者副作用輕微。目前口服普萘洛爾治療已逐漸成為治療IH的一線(xiàn)藥物。劉學(xué)鍵等6研究認(rèn)為：嬰幼兒血管瘤丘疹型、深部型和混合型口服普萘洛爾效果較好，小血管擴(kuò)張型和肥厚型多效果不佳。

2.1.3經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)藥物注射 經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)藥物注射文獻(xiàn)報(bào)道以平陽(yáng)霉素治療為主，適用于體積較小的局限性表淺IH，18療效不佳的肥厚型病變也可選此治療方法。注射前用注射用水+平陽(yáng)霉素配成1 mg/mL注射液，自瘤體內(nèi)注射藥物，直至瘤體表現(xiàn)呈蒼白色為止，每次平陽(yáng)霉素用量不超過(guò)8 mg，病變較大者可重復(fù)注射治療。平陽(yáng)霉素主要成分是堿性多肽類(lèi)化合物A2，其作用機(jī)制是抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，引起DNA斷裂，促使腫瘤細(xì)胞的變性、壞死，產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，血管收縮，管壁增厚，最終導(dǎo)致血管閉塞。病理形態(tài)學(xué)表明，平陽(yáng)霉素局部注射后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞核呈高度固縮、深染，毛細(xì)血管腔完全閉塞或變窄，未見(jiàn)血管瘤生長(zhǎng)跡象。

2.1.4外用藥物治療 馬來(lái)酸噻嗎洛爾是一種非選擇性的強(qiáng)效β-受體拮抗劑，對(duì)β1和β2受體都有阻斷作用，其作用強(qiáng)度是普萘洛爾的8倍。0.5%噻嗎洛爾用于局部治療IH，特別是表淺、小面積的血管瘤，具有安全、有效，且副反應(yīng)較小的特點(diǎn)，19尤其適用于小面積丘疹型病變。咪喹莫特是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，多用于生殖器疣、皮膚基底細(xì)胞癌等疾病的治療，其作用機(jī)制尚未完全明確，主要通過(guò)誘導(dǎo)α干擾素及其他細(xì)胞因子的生成而產(chǎn)生治療作用，常用5%咪喹莫特軟膏治療，該藥物局部刺激性較大，可引起紅斑、糜爛、水腫、表皮剝脫等，多用于治療身體隱蔽部位的中、小型淺表IH。有研究表明5%咪喹莫特軟膏和0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾療效相當(dāng)，但前者副作用較大，20因此咪喹莫特軟膏臨床應(yīng)用越來(lái)越少。

2.1.5全身應(yīng)用干擾素 干擾素（interferon，INF）可調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)基因表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白（VRP）基因、bFGF等，還可抑制血管內(nèi)皮增殖及促進(jìn)其凋亡。Ezekowitz等21對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o效的新生兒血管瘤患兒20例使用干擾素后，起效率高達(dá)90%。但干擾素α-2a有神經(jīng)毒性，可引起癱瘓或痙攣，故后期多改用干擾素α-2b，仍有一些潛在的副作用，包括影響肝腎功能、抑制骨髓造血，嚴(yán)重者可引起痙攣性癱瘓，故其臨床應(yīng)用僅限于其它治療無(wú)效、危及生命的病變。

2.2激光治療 激光治療IH的靶色基為血液中的氧合血紅蛋白，氧合血紅蛋白吸收光能產(chǎn)生熱量，熱量傳導(dǎo)至周?chē)难鼙冢斐裳艿膿p傷。隨著激光醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了各種可用于治療IH的激光，從而推動(dòng)了IH的激光治療研究和應(yīng)用。目前常用于治療皮膚IH的激光有脈沖染料激光（PDL）、532 nm倍頻nd：YAG（摻釹釔鋁石榴石 ）激光（KTP激光）、長(zhǎng)脈沖1064 nm Nd：YAG激光等。22激光治療能多次重復(fù)進(jìn)行。但激光治療仍存在著治療次數(shù)較多、治療時(shí)疼痛、術(shù)后色素沉著及少數(shù)瘢痕形成等問(wèn)題，23有待于臨床實(shí)踐中進(jìn)一步解決。臨床上激光治療主要適于治療早期、淺表、扁平血管瘤，退化期血管瘤遺留的紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張激光治療也可達(dá)到較好的療效。一般主張：血管瘤深度小于4 mm時(shí)，推薦使用脈沖染料激光（PDL）或KTP激光，當(dāng)瘤體深度大于4 mm時(shí)，長(zhǎng)脈沖Nd：YAG（1064 nm）激光為首選。小血管擴(kuò)張型血管瘤或治療后遺留的小血管擴(kuò)張及淺表病變激光治療可取得較佳的臨床療效。

2.3手術(shù)治療 手術(shù)治療通常會(huì)遺留不同程度的疤痕，一般不作為IH治療的首選治療方案，但當(dāng)瘤體位于頭皮、軀干等隱蔽部位，且瘤體深在，或合并血管畸形成份時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)切除治療，手術(shù)方式可選擇梭形切口切除后拉攏縫合。此外，其它治療結(jié)束后殘余的皮膚松弛或深部組織增生，亦需要手術(shù)矯正。

總之，IH治療方法繁多，但目前為止，沒(méi)有一種治療方法是適用于所有情況的。理想的治療方法應(yīng)具有療效確切、不復(fù)發(fā)和美容效果好的特點(diǎn)。臨床醫(yī)師選擇治療方案時(shí)，需要根據(jù)血管瘤的大小、部位、分型、發(fā)展階段等進(jìn)行綜合考慮，并最大限度的保留功能、改善外觀(guān)、減輕患兒及其家屬的心理壓力。

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（收稿：2015-02-04 修回：2015-03-16）

·臨床研究·

Update of classification and therapy of infantile hemangioma

WANGXiu-qin，LIU Xue-jian.Linyi Eeconomic and Technological Development District People's Hospital，276023

The common therapies of infantile hemangioma include laser，surgery，medication，vascular embolization and hardener injection.This article summarizes the update on the type and theropies of infantile hemangioma in order to provide useful information for the treatment of infantile hemangioma.

infantile hemangioma；laser treatment；surgery；medication

山東省臨沂市醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃（編號(hào)：2014013088）

山東省臨沂經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)人民醫(yī)院，276023