姚嵐 唐神結(jié)

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》解讀之四(貝達(dá)喹啉在治療耐多藥結(jié)核病中的應(yīng)用)

姚嵐 唐神結(jié)

貝達(dá)喹啉(bedaquilin，Bdq，商品名斯耐瑞，曾稱TMC-207，也曾稱R207910)是近50年來(lái)第一個(gè)上市的抗結(jié)核新藥，屬于二芳基喹啉類藥物。2012年12月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉用于耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的治療，2013年6月WHO頒布《貝達(dá)喹啉治療耐多藥結(jié)核病暫行策略指導(dǎo)》[1]。在本指南手冊(cè)[2]中，WHO再次推出了“貝達(dá)喹啉在治療耐多藥結(jié)核病中的應(yīng)用指導(dǎo)”，表明WHO對(duì)該藥在未來(lái)結(jié)核病和耐藥結(jié)核病治療的一種呵護(hù)和厚望。

一、貝達(dá)喹啉抗結(jié)核作用的背景資料

一系列研究表明，該藥具有高效的抗結(jié)核分枝桿菌活性和良好的臨床治療效果[3-6]。WHO在該指南手冊(cè)[2]中指出，貝達(dá)喹啉作用機(jī)制獨(dú)特，它通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶而發(fā)揮抗結(jié)核治療作用[7]。貝達(dá)喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基c相結(jié)合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止結(jié)核分枝桿菌中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮殺菌及滅菌活性[3-6,8]。貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗結(jié)核病藥物的作用機(jī)制不同，因而使得貝達(dá)喹啉無(wú)交叉耐藥性，并對(duì)敏感菌株、多藥耐藥菌株及休眠菌的抗菌活性較高[1-5]。貝達(dá)喹啉經(jīng)口服吸收以后，在5 h內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)。在一定范圍內(nèi)，Cmax和藥-時(shí)曲線下面積(AUC)與給藥劑量成正比，且AUC和Cmax均亦呈現(xiàn)線性動(dòng)力學(xué)特征。該藥和食物一起服用更利于吸收[1-5]。此外，貝達(dá)喹啉在肝臟代謝需要細(xì)胞色素P450酶3A4(CYP3A4)，其主要代謝物是N-monodesmethyl-貝達(dá)喹啉(M2)，它的活性是原藥的1/3～1/6，其毒性和貝達(dá)喹啉類似。貝達(dá)喹啉具有較高的容積分布，組織分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率很高(>99.9%)。貝達(dá)喹啉具有緩慢的終末消除相，最終半衰期約為5.5個(gè)月[1-5]。WHO同時(shí)指出，目前還沒(méi)有貝達(dá)喹啉在兒童、孕婦、肺外結(jié)核和老年人中的使用經(jīng)驗(yàn)，在HIV感染患者中(無(wú)論是否使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)的使用經(jīng)驗(yàn)也很少。WHO警告，在一個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，貝達(dá)喹啉治療組引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，但沒(méi)有證據(jù)表明死亡和藥物有直接聯(lián)系。貝達(dá)喹啉也可能引起QT間期延長(zhǎng)，并有肝毒性[9-11]。因此，在應(yīng)用時(shí)要格外小心[1-2]。

二、貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用推薦

WHO強(qiáng)調(diào)，本推薦是根據(jù)證據(jù)的評(píng)估及專家組的建議，是一定條件下的推薦，且其證據(jù)質(zhì)量等級(jí)極低。

(一)適應(yīng)證[1-2]

1.耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)不能組成有效的化療方案時(shí)，如對(duì)第2組、第3組和第4組二線藥物中的某種藥物或吡嗪酰胺體外耐藥或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、耐受性差或禁忌證。

2.廣泛耐藥肺結(jié)核前期(Pre-XDR-PTB)，即對(duì)氟喹諾酮類或二線注射藥物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)耐藥的MDR-PTB患者。WHO認(rèn)為，由于這兩類藥物是治療MDR-TB最有效的兩類二線藥物，在這種情況下，貝達(dá)喹啉對(duì)加強(qiáng)方案可能具有至關(guān)重要的作用，它使可能有效的藥物的數(shù)量達(dá)到4種或4種以上，從而避免了患者耐藥程度進(jìn)一步加重，不至于發(fā)展成為廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)。

WHO也指出，雖然在臨床試驗(yàn)中未包括肺外結(jié)核病患者，但在實(shí)際應(yīng)用中貝達(dá)喹啉也可考慮用于治療肺外結(jié)核病。

(二)禁忌證及相對(duì)禁忌證[1-2]

推進(jìn)農(nóng)業(yè)發(fā)展區(qū)域化布局。積極推動(dòng)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展區(qū)域布局規(guī)劃，完善涉農(nóng)優(yōu)惠扶持政策，重點(diǎn)支持綠色果蔬、苗木花卉、食用菌、良種繁育等產(chǎn)業(yè)發(fā)展，做優(yōu)葡萄、冬棗、蓮藕等特色農(nóng)產(chǎn)品，推動(dòng)優(yōu)質(zhì)小麥、谷子等大宗糧食作物種子化發(fā)展，鼓勵(lì)種植優(yōu)質(zhì)花生、油用牡丹和油菜等油料作物。

(1)對(duì)本品過(guò)敏者。(2)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟并發(fā)癥，例如：患者的QT間期>500 ms，或有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、室性心律不整，或嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病等。(3)嚴(yán)重肝臟、腎臟、呼吸等功能不全者。

本品在孕婦、哺乳期婦女、兒童、65歲以上老年人，以及合并HIV感染者的安全性和有效性尚未確定，列為相對(duì)禁忌，不推薦使用。

(三)劑量、用法及化療方案的制定[1-2]

1.劑量與用法：第1～2 周，每次400 mg，每天1次，與食物同服。第3～24周，每次200 mg，每周3次，與食物同服；兩次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為600 mg。

WHO在該指南手冊(cè)[2]中解釋說(shuō)，貝達(dá)喹啉可和其他抗結(jié)核藥物一起服用，服用時(shí)應(yīng)清淡飲食。貝達(dá)喹啉在某些特殊情況下也不需要調(diào)整劑量，即使合并用藥會(huì)影響貝達(dá)喹啉的生物利用度。在應(yīng)用過(guò)程中總的原則是密切監(jiān)測(cè)潛在的不良反應(yīng)并盡快而有效地處理。如果前2周時(shí)漏服了1次貝達(dá)喹啉，患者不需要補(bǔ)服這次藥物而應(yīng)該按照原計(jì)劃服藥。 從第3周開(kāi)始，如果漏服了1次200 mg的貝達(dá)喹啉，患者應(yīng)盡快補(bǔ)服漏服的藥物，然后繼續(xù)1周3次的方案。

2.含貝達(dá)喹啉化療方案的制定：WHO推薦，在具有可靠藥敏試驗(yàn)結(jié)果的情況下，貝達(dá)喹啉應(yīng)與至少3種對(duì)患者分離菌株具有體外敏感性的藥物聯(lián)合組成化療方案。在缺乏可靠藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果時(shí)，貝達(dá)喹啉至少與4種可能對(duì)患者分離菌株敏感的藥物聯(lián)合組成化療方案。WHO強(qiáng)調(diào)，貝達(dá)喹啉不可單獨(dú)添加至一種已經(jīng)失敗的化學(xué)治療方案中。

三、不良反應(yīng)[1,2,8-10]

常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、頭痛、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、惡心和嘔吐，其次為：皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、血淀粉酶升高、肌肉疼痛、腹瀉和QT間期延長(zhǎng)等。

WHO在此指南手冊(cè)再次提醒，在本品臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組，但具體原因仍不清楚。

四、注意事項(xiàng)[1,2,8-10]

WHO在該指南手冊(cè)中特別提醒在貝達(dá)喹啉使用過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)[1-2]：

1.所有貝達(dá)喹啉使用者均應(yīng)知情同意，填寫(xiě)知情同意書(shū)。知情同意內(nèi)容包括：貝達(dá)喹啉的藥性，治療方案中添加貝達(dá)喹啉的原因，應(yīng)用貝達(dá)喹啉的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，同意在治療方案中納入貝達(dá)喹啉等。

2.所有在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均應(yīng)監(jiān)測(cè)和觀察。建議首劑服藥后2周監(jiān)測(cè)，此后每月監(jiān)測(cè)，直至1年。輔助檢查包括：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。1年后的監(jiān)測(cè)和觀察參照國(guó)家耐多藥結(jié)核病治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)及頻率。

3.對(duì)輕度或中度肝功能損害患者的貝達(dá)喹啉劑量無(wú)需進(jìn)行調(diào)整。還沒(méi)有關(guān)于貝達(dá)喹啉在嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)用的研究，因此在這些患者中要慎用，只有當(dāng)利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可考慮。

4.輕度或中度腎功能損害患者使用貝達(dá)喹啉時(shí)劑量無(wú)需進(jìn)行調(diào)整。在嚴(yán)重腎功能受損或終末期腎臟疾病需要血液透析或腹膜透析時(shí)，仍可以使用貝達(dá)喹啉，但也需謹(jǐn)慎。

5.現(xiàn)有或曾經(jīng)有過(guò)以下情況者，應(yīng)用貝達(dá)喹啉時(shí)有QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖等：(1)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速；(2)先天性QT綜合征；(3)甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常；(4)失代償性心力衰竭；(5)血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。

WHO同時(shí)強(qiáng)調(diào)[1-2]：(1)開(kāi)始治療之前，應(yīng)先做心電圖，并且開(kāi)始治療后至少做2次，分別在使用貝達(dá)喹啉后的12周和24周。(2)每當(dāng)檢測(cè)到QT間期延長(zhǎng)時(shí)(>480 ms或從基線增加>60 ms)，且出現(xiàn)電解質(zhì)異常時(shí)，停止使用貝達(dá)喹啉和二線注射劑，并補(bǔ)充電解質(zhì)直至恢復(fù)正常。(3)如果QT間期>500 ms(已通過(guò)重復(fù)心電圖證實(shí))，中止治療方案中的貝達(dá)喹啉和所有其他QT間期延長(zhǎng)的藥物。(4)如果患者出現(xiàn)臨床顯著室性心律失常，則停止使用貝達(dá)喹啉和所有其他QT間期延長(zhǎng)藥物。(5)如果可能的話，貝達(dá)喹啉盡量避免和QT間期延長(zhǎng)的藥物一起使用，如：莫西沙星、加替沙星、氯法齊明、大環(huán)內(nèi)酯類藥物(紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊，耐多藥結(jié)核病常用的抗惡心藥物)、唑類抗真菌藥(如酮康唑、伊曲康唑、氟康唑)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、某些抗瘧疾藥(硫酸奎寧、氯喹)和某些治療精神障礙的藥物(氯丙嗪、氟哌啶醇、甲硫噠嗪)。如果確實(shí)需要合用，則至少每月做1次心電圖。

6.由于使用貝達(dá)喹啉的患者肝毒性的發(fā)病率很高，應(yīng)每月監(jiān)測(cè)肝功能。避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或草藥產(chǎn)品，尤其是肝儲(chǔ)備功能減弱(如慢性肝炎或肝硬化)的患者。WHO提醒，血清轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常上限值3倍之后應(yīng)在48 h 內(nèi)重復(fù)檢測(cè)，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行病毒性肝炎檢測(cè)，并審查其他肝毒性藥物，以考慮是否停藥。WHO強(qiáng)調(diào)，如出現(xiàn)以下情況，應(yīng)停止使用貝達(dá)喹啉[1-2]：(1)轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高大于正常數(shù)值上限的2倍；(2)轉(zhuǎn)氨酶升高且大于正常數(shù)值上限的5倍；(3)轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)2周以上。

五、藥物的相互作用[1-2,8-10]：

WHO強(qiáng)調(diào)，不少藥物可能與貝達(dá)喹啉之間可以發(fā)生相互作用。因此，應(yīng)特別注意：(1)與氯法齊明和莫西沙星合用可能增加心臟毒性(如QT間期延長(zhǎng))的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切觀察心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)心電圖等。(2)貝達(dá)喹啉與抑制和(或)誘導(dǎo)肝臟某些酶的藥物聯(lián)用應(yīng)謹(jǐn)慎。酮康唑可抑制CYP3A4，提高貝達(dá)喹啉的血藥濃度，增加毒性。利福平可誘導(dǎo)CYP3A4表達(dá)，降低貝達(dá)喹啉血藥濃度，降低療效。利福布汀同利福平相比是一個(gè)較弱的CYP3A4誘導(dǎo)劑，它是否能與貝達(dá)喹啉合并使用仍不清楚。貝達(dá)喹啉與較強(qiáng)的CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥物)合用可能增加機(jī)體中貝達(dá)喹啉的暴露量，這有可能增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用貝達(dá)喹啉時(shí)應(yīng)避免同時(shí)連續(xù)服用強(qiáng)的CYP3A4抑制劑超過(guò)14 d，除非合并使用的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)。(3)貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺或異煙肼之間不會(huì)發(fā)生明顯的相互作用，所有在和貝達(dá)喹啉同時(shí)服用時(shí)無(wú)需調(diào)整異煙肼或吡嗪酰胺的劑量。貝達(dá)喹啉對(duì)乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星及環(huán)絲氨酸的藥代動(dòng)力學(xué)也無(wú)明顯影響。(4)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中的蛋白酶抑制劑(如利托那韋)是CYP3A4的抑制劑，當(dāng)與貝達(dá)喹啉同時(shí)使用時(shí)可引起貝達(dá)喹啉在血漿中的藥物濃度升高，這有可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。依非韋倫和奈韋拉平是CYP3A4誘導(dǎo)劑，當(dāng)依非韋倫和貝達(dá)喹啉合用時(shí)，貝達(dá)喹啉的血藥濃度將減少約20%。而奈韋拉平和貝達(dá)喹啉合用時(shí)，貝達(dá)喹啉的血藥濃度未見(jiàn)明顯減少。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)既不誘導(dǎo)也不抑制CYP3A4，因此，對(duì)貝達(dá)喹啉濃度影響較小。

WHO最后指出[2]，本指南手冊(cè)將貝達(dá)喹啉被放在第5組抗結(jié)核藥物，主要是因?yàn)槠洳粚儆谌魏纹渌愋涂菇Y(jié)核藥物，而且到目前為止對(duì)貝達(dá)喹啉的有效性和長(zhǎng)期治療耐藥結(jié)核病的安全性方面的資料較少。WHO強(qiáng)烈建議[1-2]，應(yīng)加快貝達(dá)喹啉的3期臨床試驗(yàn)，以得到更全面、更詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，從而為將來(lái)的修訂或更新貝達(dá)喹啉應(yīng)用指南提供更多的依據(jù)。

[1] World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. WHO/HTM/TB/2013.06. Geneva: World Health Organization, 2013.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2011年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療). 中國(guó)防癆雜志，2012，34(7)：463-471.

[4] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2012年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療).中國(guó)防癆雜志，2013，35(7)：488-510.

[5] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2013年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療). 中國(guó)防癆雜志，2014，36(9)：830-854.

[6] 唐神結(jié)，許紹發(fā)，李亮. 耐藥結(jié)核病學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：126-287.

[7] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase ofMycobacteriumtuberculosis. Science, 2005, 307(5707):223-227.

[8] Koul A,Vranckx L,Dhar N, et al. Delayed bactericidal response ofMycobacteriumtuberculosisto bedaquiline involves remodelling of bacterial metabolism. Nat Commun, 2014, 5: 3369.

[9] Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2009, 360(23):2397-2405.

[10] Diacon AH,Pym A,Grobusch MP,et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med, 2014, 371(8): 723-732.

[11] Cox E, Laessig K. FDA approval of bedaquiline—the benefit-risk balance for drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2014, 371(8): 689-691.

(本文編輯：薛愛(ài)華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.014

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(姚嵐)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(唐神結(jié))

唐神結(jié)，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-05)