劉書睿 李雨澤 陳海軍 劉心 李殿忠

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·綜述·

脂肪因子與糖尿病合并肺結核關系的研究進展

劉書睿 李雨澤 陳海軍 劉心 李殿忠

結核病是當今最嚴重的傳染病之一。結核病與糖尿病關系密切，糖尿病患者被認為是結核病易感人群之一，以病情進展快、療效差、耐藥性高、預后兇險為特征的糖尿病合并肺結核患者的大量出現(xiàn)，給治療和控制帶來了新挑戰(zhàn)。筆者針對某些脂肪因子的改變與糖尿病及結核病的關系進行綜述，目的在于加深對糖尿病合并肺結核發(fā)病機制的認知，從而對于這類患者的早期診斷及治療、控制疾病進程，以及提高治愈率起到積極作用。

糖尿病并發(fā)癥； 結核, 肺； 脂細胞； 細胞因子類

糖尿病(diabetes，DM)和結核病(tuberculosis, TB)是兩種嚴重危害人類健康的全球性常見病、多發(fā)病。近年來，肺結核疫情下降緩慢，糖尿病發(fā)病逐年增加，而且隨著人口老齡化及生活方式的改變，糖尿病及肺結核發(fā)病率均呈上升趨勢。糖尿病患者易患肺結核，其患肺結核的概率是一般人群的4～8倍[1]，導致糖尿病合并肺結核患者的例數(shù)逐年增多[2-3]。糖尿病與結核病之間的關系，以及糖尿病合并結核病的機制與治療日益受到重視。

糖尿病合并肺結核患者多以中老年為主，且2種疾病并存時以先糖尿病后肺結核為多[4]。根據(jù)其病史、臨床表現(xiàn)及相關輔助檢查對于2種疾病的診斷并不是難事。其控制疾病的關鍵是2種疾病合并發(fā)生時的早期診斷，提高對2種疾病并存的認識，避免漏診、誤診[5]。因此臨床上，糖尿病合并肺結核時較單病發(fā)生時病情重、治療進程較單病時間長而緩慢。

目前，眾多研究認為糖尿病患者容易感染肺結核[6-7]，這與患者體內(nèi)存在糖、蛋白、脂肪代謝紊亂，并最終導致營養(yǎng)不良存在一定關系。糖尿病合并肺結核患者營養(yǎng)狀況的變化除了與疾病本身所引起的能量代謝異常、營養(yǎng)物質(zhì)攝入有關外，可能還與某些脂肪因子所引導的代謝紊亂及誘導炎性介質(zhì)產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關[8]。筆者就脂肪因子與糖尿病合并肺結核關系的研究加以綜述。

一、脂肪因子概述

長久以來人們認為脂肪組織僅僅是一個儲存脂質(zhì)的倉庫，自從發(fā)現(xiàn)脂肪細胞能夠分泌某些細胞因子，并且這些分泌物質(zhì)對脂肪組織本身和其他器官組織均可發(fā)揮重要的作用后，人們意識到脂肪組織也是人體極其重要的內(nèi)分泌組織。脂肪組織在維持能量及心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、葡萄糖及脂質(zhì)代謝、免疫應答等方面都發(fā)揮著重要作用。目前，公認的脂肪細胞分泌因子可分為2類：一類是脂肪組織特異表達的脂肪細胞分泌因子，如瘦素(leptin，LEP)、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)和抵抗素(resistin，RES)等；另一類是脂肪組織非特異表達的脂肪細胞分泌因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等[9]。這些脂肪細胞分泌的因子對全身各器官系統(tǒng)包括脂肪組織有重要調(diào)節(jié)功能。

二、脂肪因子與結核病的關系

目前，國內(nèi)外對于結核病中脂肪因子的研究，多以其在疾病中的診斷價值和推斷其作用機制為主。LEP雖然由脂肪組織分泌，但是有報道提出其在機體炎性應答狀態(tài)下的“細胞因子-leptin”假說；即LEP水平與炎性細胞因子分泌呈正相關[10]。van Crevel等[11]認為結核病患者血清中低水平的LEP與疾病進程中體質(zhì)量降低、感染加重密切相關。繼而Celik等[12]對結核性胸腔積液患者中血清LEP測定，發(fā)現(xiàn)結核病患者LEP水平較健康人群明顯降低，并認為LEP在臨床診斷中具有一定的價值。Perna等[13]測定肺結核患者治療前和治療6個月后血清LEP水平，結果發(fā)現(xiàn)治療后LEP水平與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均明顯增加，且LEP水平獨立于BMI指數(shù)與肺結核密切關聯(lián)，論證了結核病治療過程中血液中LEP水平的增加可以促進免疫功能的恢復。以上這些研究均提示LEP非?？赡芘c結核病發(fā)病機制有關。

APN和RES近年來也逐漸受到關注， Keicho等[14]最近研究表明，結核病中低脂肪儲存及炎癥并發(fā)可能以多種信號途徑調(diào)控脂肪因子，LEP的降低、APN升高或兩者的比值的降低均可能成為預測疾病嚴重程度的生物標志物，并且這些指標并不受BMI的影響。印度的Ehtesham等[15]通過對結核病患者進行為期6個月治療隨訪證明，RES水平的降低可以替代C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)作為決定結核病治療結束終點的生物標志物。

三、脂肪因子與糖尿病的關系

2型糖尿病是一組以血糖升高為主同時伴隨著蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂的代謝紊亂綜合征。大量動物實驗和臨床數(shù)據(jù)報道表明，2型糖尿病患者脂肪因子水平與健康對照人群相比差異有統(tǒng)計學意義，且調(diào)節(jié)糖尿病人群脂肪因子的水平，有助于改善胰島素抵抗，促進疾病的治愈與康復[16-17]。

LEP與下丘腦受體結合后可抑制神經(jīng)肽Y的合成與釋放，從而引起食欲減退[18]。LEP可作用于胰島β細胞，抑制胰島素分泌；它還可作用于脂肪細胞，通過特異受體調(diào)節(jié)食欲和能量代謝。病理狀態(tài)下LEP的分泌及其血清水平發(fā)生變化，可能與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展有關[19]。糖尿病患者，由于LEP水平降低或機體LEP抵抗所產(chǎn)生的相對不足，使機體表現(xiàn)為食欲旺盛、過度攝食，加重糖尿病的嚴重程度[20]。

有研究發(fā)現(xiàn)高APN水平可降低2型糖尿病發(fā)生率[21]，提示APN可提高胰島素的敏感性。TNF-α是一類能引起腫瘤組織出血壞死的細胞因子，也是重要的前炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子，同時與發(fā)熱及惡液質(zhì)形成有關[22]。APN可以對抗TNF-α在血管細胞及脂肪組織的促炎癥效應，它在諸如糖尿病、胰島素抵抗等多種疾病中，最初引起機體內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及脂肪細胞分泌大量TNF-α等前炎癥因子，使患者體內(nèi)TNF-α含量增加，脂肪細胞分泌APN減少，最終失去對TNF-α信號的抑制作用從而誘發(fā)胰島素抵抗。

RES被認為是聯(lián)系肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病的一種激素[23]。經(jīng)動物實驗和體外實驗的驗證，多數(shù)學者認為其可導致胰島素抵抗[24]。人類巨噬細胞和單核細胞中RES表達水平較脂肪細胞高，提示這種脂肪因子可能介入了炎癥誘導的胰島素抵抗。有研究表明，RES具有前炎性分子的特性，可能是促炎性反應的標志物[25]，觸發(fā)其他致炎性因子如TNF-α、IL-1和IL-6 的一個重要調(diào)節(jié)因子。

四、脂肪因子與糖尿病并發(fā)肺結核的關系

糖尿病合并結核病患者多以病程進展快、療效差、耐藥率高、預后兇險為特征，同時2種疾病并存也大大增加了治療和控制的難度[26]。目前，對該疾病的病因多認為是由于糖尿病紊亂引發(fā)的菌群感染，與糖尿病并行的高膽固醇血癥刺激結核分枝桿菌生長及長期疾病狀態(tài)下蛋白質(zhì)缺乏所造成機體免疫功能低下所致，但其發(fā)病機制仍舊不夠明確。臨床檢驗顯示，糖尿病合并肺結核患者的營養(yǎng)狀況明顯低于健康人，肺結核患者營養(yǎng)狀況的變化除了與疾病本身所引起的能量代謝異常、營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足及胃腸道吸收功能障礙有關外，可能也與某些細胞因子所引導的代謝紊亂有關。

脂肪因子是一類由白色脂肪細胞分泌的細胞因子，其具有調(diào)節(jié)機體新陳代謝和炎癥、免疫應答等相關的重要功能。LEP既可通過作用于下丘腦代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲的作用，從而減少能量攝入，增強能量消耗，抑制脂肪的合成；又參與T細胞、巨噬細胞、單核細胞等免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，介導對免疫系統(tǒng)的正向調(diào)控。很多學者認為，糖尿病合并肺結核可以歸因于LEP等細胞因子的代謝紊亂引起的營養(yǎng)狀況調(diào)節(jié)失衡和免疫反應異常[27-29]。Zheng等[29]通過對肺結核合并2型糖尿病與單純肺結核、單純2型糖尿病患者血清中LEP(又名食欲抑制因子)及食欲刺激因子(ghrelin)進行比較，結果表明肺結核合并糖尿病患者體內(nèi)leptin/ghrelin水平出現(xiàn)紊亂，對炎性細胞因子的水平變化有一定影響，并且可能是導致患者低BMI的重要原因。結核病及糖尿病都是營養(yǎng)相關性疾病， LEP是反映機體營養(yǎng)狀況的重要指標，盡管目前對其相關的研究較少，但對其糖尿病合并肺結核的致病機制方面還是應該給予足夠的重視。

TNF-α主要由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) 等激活的單核巨噬細胞產(chǎn)生，是機體多種炎癥反應與免疫應答的重要調(diào)節(jié)因子，TNF-α常與其他細胞因子共同參與機體的生長發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時又介導感染、創(chuàng)傷及免疫應答反應。此前Sugawara等[30]和Tsukaquchi等[31]從動物到臨床實驗分別證實了TNF-α與肺結核及糖尿病均有關?；颊甙l(fā)病后可刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細胞不斷產(chǎn)生TNF-α等因子，通過直接啟動炎癥反應或通過刺激其他炎癥介質(zhì)的釋放，觸發(fā)級聯(lián)反應，導致患者機體內(nèi)環(huán)境中TNF-α的水平明顯升高。TNF-α作為免疫病理損傷中的重要介質(zhì)與病情的嚴重程度密切相關，在一定程度上可反映機體炎癥的程度，對疾病的病情監(jiān)測具有一定意義。近來有學者發(fā)現(xiàn)，TNF-α在結核病合并糖尿病患者胸腔積液中的表達明顯升高[32]，該實驗證明了TNF-α等細胞因子參與了肺結核的局部免疫反應，糖尿病患者存在局部細胞免疫反應降低，提示調(diào)節(jié)糖尿病患者局部組織中的細胞因子，可能成為糖尿病合并肺結核患者免疫治療的一種新的途徑。繼而冉燕和陳玲等[33]發(fā)現(xiàn)肺結核合并糖尿病患者血清TNF-α水平高于糖尿病組，認為其可能作為參與肺結核合并糖尿病的免疫發(fā)病機制。

五、展望

糖尿病和結核病聯(lián)系密切。糖尿病的代謝失調(diào)是促進發(fā)生結核病的主要機制；而活動性肺結核可促使患者代謝紊亂，增加胰島β細胞負擔，從而使血糖難以控制[34]。機體代謝異常引起脂肪細胞分泌特異性的脂肪因子和某些激素，從而觸發(fā)機體炎癥誘導、免疫應答的通路[35]，這又可能是促進糖尿病合并肺結核的疾病發(fā)生因素之一。

許多學者認為，糖尿病合并肺結核的損傷可能擁有共同的病理生理機制。近年來，很多研究從細胞因子免疫方面對糖尿病合并結核病的高患病率進行解釋，為糖尿病合并結核病的發(fā)病機制提供了新的視角。脂肪因子與包括TNF-α、IL-6等在內(nèi)的炎癥細胞因子緊密相關，并參與機體營養(yǎng)狀況的調(diào)節(jié)，是單純糖尿病與單純結核病的致病因素之一。

現(xiàn)在針對糖尿病合并肺結核中脂肪因子的研究僅限于LEP與TNF-α，但脂肪細胞分泌的細胞因子并不是相互獨立的，彼此之間存在著緊密的聯(lián)系。相信隨著致病機制探索的不斷深入，針對脂肪因子與糖尿病合并肺結核關系的研究會愈加受到重視。脂肪細胞對糖尿病合并結核病的發(fā)病機制、預后評估的研究將會是一項有益于全人類的科研工程。

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(本文編輯：薛愛華)

Research progress of the association between adipocyte and diabetes complicated by tuberculosis

LIU Shu-rui*, LI Yu-ze, CHEN Hai-jun, LIU Xin, LI Dian-zhong.

*Nutrition and Food Hygiene Department, Public Health College, Harbin Medical University, Harbin 150000,China

LI Dian-zhong, Email: lidianzhong2010@163.com

Tuberculosis (TB) is one of the most severe infectious diseases. The tuberculosis and diabetes are closely related. Diabetes patients are considered vulnerable for TB disease. The outburst of diabetes patients complicated with TB characterized by rapid progression, poor treatment outcome and prognosis, high drug resistance brings new challenge for TB treatment and control. The author made a review of the relation between the transformations of some adipocyte factors and diabetes with TB in order to deepen the knowledge of the pathogenesis of pulmonary tuberculosis with diabetes in order to improve the early diagnosis and treatment, control the disease progress and increase the cure rate.

Diabetes complications； Tuberculosis, pulmonary； Adipocytes； Cytokines

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.12.011

黑龍江省衛(wèi)生廳科研項目(2012-431)

150000 哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學在讀研究生(劉書睿)；黑龍江省傳染病防治院第四內(nèi)科(李雨澤、劉心、李殿忠)；黑龍江省醫(yī)院CT室(陳海軍)

李殿忠，Email：lidianzhong2010@163.com

2015-06-26)