·綜述·

原發(fā)性醛固酮增多癥分型定位診斷的現(xiàn)狀

李芳陸志強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科， 上海200032)

Research Progress in Subtype Differentiation of Primary AldosteronismLIFangLUZhiqiang

DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，發(fā)病率為3%~20%。隨著血漿醛固酮/腎素活性比值的廣泛應(yīng)用，PA的檢出率明顯提高[1]。腎上腺皮質(zhì)腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)及雙側(cè)腎上腺增生(bilateral adrenal hyperplasia，BAH)是PA的兩個主要亞型，治療方案不同，APA對單側(cè)腎上腺切除反應(yīng)良好，BAH適宜進(jìn)行藥物治療[2]。2008年《原發(fā)性醛固酮增多癥患者的病例檢測、診斷和治療：內(nèi)分泌學(xué)會臨床實(shí)踐指南》[3]建議對所有定性診斷為PA的患者行腎上腺CT檢查，以排除腎上腺巨大腫塊，如腎上腺皮質(zhì)癌；并根據(jù)患者的意愿及手術(shù)指征進(jìn)行腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)，以明確病變位置；對<20歲的PA患者、有PA家族史或有早發(fā)性腦血管病的患者(<40歲)進(jìn)行基因檢查，以排除糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥[3]。目前，臨床上應(yīng)用的對PA進(jìn)行分型定位診斷的方法還包括體位激發(fā)試驗(yàn)(PST)、B型超聲、腎上腺碘化膽固醇顯像、磁共振顯像(MRI)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET/CT)等，各方法敏感度、特異度不同，本文對這些方法進(jìn)行綜述。

1PST

PST也稱臥立位醛固酮試驗(yàn)，主要用于鑒別APA 和BAH。通常認(rèn)為，醛固酮水平下降≥30%、升高≥30%分別對APA、BAH有診斷價值。Plamondon等[4]研究認(rèn)為，PST對PA的分型定位診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均>70%。近年Lau等[5]進(jìn)行了前瞻性研究，比較了立位1 h與立位4 h時的血漿醛固酮水平變化，其診斷APA的敏感性分別為44%、56%，特異度分別為71%、75%，分別有43%、35%的APA患者試驗(yàn)后血漿醛固酮水平升高，認(rèn)為PST對于PA的分型定位診斷價值有限。造成上述差異的原因可能在于：Plamondon等的研究為回顧性研究，且選用的“金標(biāo)準(zhǔn)”為計算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)，從而高估了PST的診斷價值。目前PST較常應(yīng)用于臨床。

2B型超聲

B型超聲是篩查腎上腺疾病的一種輔助手段。由于腎上腺位置深、體積小，超聲檢查時易受到肥胖和腹腔氣體的影響。因此，B型超聲診斷腎上腺腫塊的敏感性不及CT和MRI。研究[6]認(rèn)為，超聲發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物的敏感性取決于腫物的大小，腫物最大徑<3 cm時，其敏感度為65%，>3 cm時則為100%；超聲評價腫物大小有較強(qiáng)的時間可靠性，但對于區(qū)別腎上腺腫塊的良惡性意義不大。B型超聲檢查發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫塊，一般需由其他檢查加以確定。并且由于B型超聲敏感度較低，即使沒有發(fā)現(xiàn)腫塊，也不能排除腎上腺病變。目前，超聲檢查主要應(yīng)用于診斷PA心臟病變。

3CT

近年來螺旋CT薄層掃描的開發(fā)應(yīng)用，對小腺瘤的檢出提供了技術(shù)可能性，同時更易明確腎上腺腫瘤與周圍器官的解剖關(guān)系，對了解腫瘤生長范圍、大血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有重要的參考價值[7]，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。

腎上腺組織富含脂肪，CT檢查中多表現(xiàn)為低密度影。APA的 CT表現(xiàn)較為特異，如瘤體呈圓形或橢圓形、體積小、密度較低，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯或環(huán)形強(qiáng)化[7]。BAH的CT表現(xiàn)正?；虺式Y(jié)節(jié)狀的改變。CT定位診斷PA總的敏感度為77%、特異度為80%；如果為單個獨(dú)立的大腺瘤(直徑>10 mm)，且對側(cè)腎上腺組織顯像清楚，則診斷的敏感度可達(dá)100%[5]。但對于微小腺瘤(直徑<10 mm)，特別是微小腺瘤位于或靠近腎上腺兩肢的交界部位時，CT的辨別難度增加。一些小的APA如果表現(xiàn)為雙側(cè)結(jié)節(jié)或正常腎上腺特征，可能會被誤診為BAH，而一些像大腺瘤的結(jié)節(jié)可能是腎上腺增生；此外，在老年人中常見的無功能性腎上腺瘤很可能會被誤認(rèn)為是APA。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[8]比較了CT/MRI與AVS在PA分型定位診斷方面的價值，顯示CT/MRI檢查可能造成37.8%的PA患者誤診，導(dǎo)致其治療不當(dāng)。但<40歲的患者由于腎上腺意外瘤的發(fā)生率較低，且CT檢查可達(dá)到較高的陽性預(yù)測值(85%)，建議將CT作為首選檢查[9]。由于CT檢查方便、費(fèi)用相對較低，指南[3]將CT作為PA分型定位診斷的首選無創(chuàng)性檢查。

4MRI

目前認(rèn)為MRI對PA的分型定位診斷的價值不大。腎上腺疾病與其形態(tài)變化密切相關(guān)。李楊等[10]分析認(rèn)為，腎上腺增生、囊腫、腺瘤有一定的特征性表現(xiàn)，可通過MRI檢查確診，但無功能腺瘤、PA及其他腺瘤僅靠影像檢查不能區(qū)分。孫?？档萚11]的回顧性分析提示，MRI在PA分型定位診斷中的準(zhǔn)確率不及B型超聲和CT，而且MRI檢查的費(fèi)用高，空間分辨率和準(zhǔn)確度均不及CT。因此，目前MRI主要作為備選方案，用于部分不適宜行CT檢查的患者。

5腎上腺碘化膽固醇顯像

腎上腺碘化膽固醇顯像利用具有特殊顯像特征的放射性示蹤劑來顯示腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)。單光子斷層顯像(SPE-CT)/CT結(jié)合特異性的放射性示蹤劑，能作出功能與解剖學(xué)的綜合診斷。主要的放射性示蹤劑有131I-6β-碘甲基-去甲膽固醇(NP-59)、132I-碘化美托咪酯(132I -IMTO)。

NP-59是一種膽固醇類似物，特異性地聚集于腎上腺皮質(zhì)。一項(xiàng)回顧性研究[12]提示，與CT平面掃面比較，NP-59 SPE-CT/CT能顯著提高PA的診斷及預(yù)后判斷準(zhǔn)確性；對于單側(cè)腎上腺腫塊NP-59攝取陰性者，腎上腺切除術(shù)后癥狀無明顯改善，應(yīng)該采用藥物治療。一些回顧性研究及個案報道[13-15]提示NP-59 SPE-CT/CT在診斷亞臨床PA、不典型PA及慢性腎臟疾病患者的PA方面有較高的應(yīng)用價值，但這些研究的樣本量較少，仍需進(jìn)一步證實(shí)。

美托咪酯(MTO)是醛固酮合成酶(CYP11B2)、11β羥化酶的抑制劑。132I-IMTO能特異性地結(jié)合于腎上腺皮質(zhì)，與醛固酮代謝過程相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的單中心研究[16]提示，132I -IMTO鑒別腎上腺源性腫瘤的敏感度為89%，特異度為85%；132I-IMTO腎上腺顯像診斷時間比NP-59短，放射性暴露少。但上述報道中的PA患者樣本量很少，在大規(guī)模應(yīng)用前仍需進(jìn)一步研究。

應(yīng)用腎上腺碘化膽固醇顯像方法的患者要接受較大放射線量，其中應(yīng)用NP-59的患者還需要多次服用地塞米松來抑制正常腎上腺激素分泌；而且該方法相對復(fù)雜，圖像采集時間較長，需反復(fù)多次進(jìn)行，圖像的空間分辨率不高；從事該方面工作的專家較少，放射性示蹤劑來源少。這些特點(diǎn)限制了其臨床大規(guī)模應(yīng)用。

6AVS

AVS目前被作為PA分型定位診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。以選擇性指數(shù)(selective index，SI)即腎上腺靜脈皮質(zhì)醇/外周靜脈皮質(zhì)醇來判斷采樣是否理想。以偏側(cè)化指數(shù)(lateral index, LI)即雙側(cè)標(biāo)化腎上腺靜脈醛固酮/相應(yīng)側(cè)皮質(zhì)醇的比值來判斷是否存在醛固酮分泌的偏側(cè)優(yōu)勢。

目前AVS的操作流程無統(tǒng)一規(guī)范，各醫(yī)療單位差異較大，有的采用兩個導(dǎo)管同時采雙側(cè)血樣，有的采用單個導(dǎo)管先后采雙側(cè)血樣；對于是否采用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)進(jìn)行刺激及ACTH的用法用量，各中心報道不一致[2, 17]；具體采樣位置，各單位也不統(tǒng)一。

對于AVS結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)，目前爭議較大。通常以ACTH刺激前SI≥2或ACTH刺激后≥3作為AVS采樣理想的標(biāo)準(zhǔn)。但也有報道[18]認(rèn)為，如果應(yīng)用ACTH刺激，標(biāo)準(zhǔn)需提高至SI>5。通常將LI≥4作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢的標(biāo)準(zhǔn)[18-19]，也有取2~5之間其他數(shù)值者[2, 20-21]，但均認(rèn)為嚴(yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的可重復(fù)性更強(qiáng)。

正確定位右側(cè)腎上腺靜脈是AVS操作成功的關(guān)鍵。右側(cè)腎上腺靜脈走行常有變異，約12%患者右側(cè)腎上腺靜脈納入了肝副靜脈匯入的血液，存在右側(cè)腎上腺靜脈解剖學(xué)變異的患者需進(jìn)行超選擇性導(dǎo)管置入[22]。

目前，對于AVS的成功率，各報道的差異很大。由固定的專職放射科醫(yī)師操作時，AVS的成功率可達(dá)96%。選擇合適的患者、完善患者準(zhǔn)備、專職的放射介入科專家、明確的操作流程、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)分析可提高AVS的成功率[23]。AVS不適用于<40歲的患者，由于該人群腎上腺意外瘤很少見，選擇CT更為合適[9]。

7PET/CT

PET/CT主要應(yīng)用于良惡性腫瘤的鑒別診斷，也提供腎上腺腺瘤的功能學(xué)診斷。用于PA分型定位診斷的PET/CT放射性示蹤劑主要有18氟-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和11C-美托咪酯(11C-MTO)。

18F-FDG PET主要用于腎上腺良惡性腫瘤的鑒別診斷。其對無腫瘤病史患者的陰性預(yù)測值(NPV)為93%，對需要手術(shù)切除患者的陽性預(yù)測值(PPV)為97%，18F-FDG的高攝取[最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)≥10]提示惡性[24]。對于已患腫瘤者及良性腫塊者，其敏感度、特異度均大于99%，準(zhǔn)確度均為99%[25]。18F-FDG PET具有良好的NPV，對于CT診斷不明確、18F-FDG低攝取的腫塊，可以避免不必要的手術(shù)。18F-FDG PET也有一定的局限性[26]：不能特異性地區(qū)分腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞；對葡萄糖代謝較慢的腫瘤不適用；內(nèi)分泌腫瘤對18F-FDG的攝取模式不全相同。

11C-MTO是一種新型的PET放射性示蹤劑。11C-MTO PET診斷腎上腺源性腫塊的敏感度為89%、特異度為96%，嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺轉(zhuǎn)移瘤、非腎上腺源性腫塊均為陰性，醛固酮高分泌腫塊的SUV和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率(SUR)明顯升高[27]。Burton等[28]將雙側(cè)SUVmax比例1.25∶1作為診斷偏側(cè)優(yōu)勢的臨界值，其敏感性為87%，特異性為76%；若腫塊側(cè)SUVmax>17，則特異性為100%。11C-MTO PET的空間分辨率不高，對最大徑<1 cm的腫塊可能無法分辨。

PET/CT在PA的分型和定位中有較高的敏感度和特異度，CT檢查不能明確診斷時可考慮應(yīng)用，但PET/CT費(fèi)用昂貴，臨床大范圍開展難度較大。

綜上所述，近年來隨著新診斷技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，一些傳統(tǒng)的PA診斷方法，如PST、B型超聲逐漸被替代。AVS是近年研究的熱點(diǎn)，PET在PA分型定位中的應(yīng)用也逐漸增多，碘化膽固醇顯像逐漸被CT、AVS及PET取代。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PA的分型定位診斷方法將更加安全、有效、無創(chuàng)。

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