黃子倫蔡榮坤

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·專題述評·

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的治療策略

黃子倫＊＊蔡榮坤＊

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的致病機制及治療方法尚未定論，局部缺血導(dǎo)致視神經(jīng)的視盤水腫，進而引發(fā)惡性循環(huán)的缺血及視神經(jīng)梗死。所有的內(nèi)、外科治療策略都是對如何降低視神經(jīng)的水腫、發(fā)炎，來保護視神經(jīng)及視網(wǎng)膜節(jié)細胞免于死亡。本文探討文獻上數(shù)種療法的循證醫(yī)學(xué)。最近有關(guān)缺血性視神經(jīng)病變的動物模型研究也可提供珍貴的臨床前試驗結(jié)果，將有助于臨床處理。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：152-154)

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是老年人最常見的視神經(jīng)疾病[1]。NAION的致病原因包括夜間低血壓、血管自動調(diào)節(jié)失能、血管阻塞、局部視神經(jīng)擁擠、靜脈功能不足等[2]。有文獻[3-4]報道NAION并無血栓的病理變化，而與全身疾病較有關(guān)的則是糖尿病與高血壓。臨床上，NAION的典型特征是非疼痛性視力模糊伴隨視盤蒼白、水腫或出血[5]，而視野缺損有約2/3為下半水平視野缺損。

由于NAION并不是致死性疾病，臨床病理組織相當(dāng)少見，因此建立一個可信賴的動物模型來探討其致病機制及治療就越顯重要。目前已有文獻[6-11]報道，建立了NAION動物模型，包括大白鼠及靈長類動物等?？v然動物模型與臨床所見的NAION致病機制不同，但是最靚的研究[12-13]顯示，這兩者在視神經(jīng)軸索的病理表現(xiàn)及電生理的變化是相同的。

1 全身類固醇治療

美國一個針對眼科醫(yī)師調(diào)查NAION的治療方式問卷顯示，約有10 %醫(yī)師選擇使用口服類固醇，而有19%醫(yī)師選擇靜脈注射脈沖類固醇[14]。而Hayreh等[15]研究顯示，口服大劑量類固醇的治療對初始視力<0.3及病發(fā)2周以內(nèi)的NAION患者有治療效果。一般NAION的視盤水腫會在6～8周自動緩解[16]，而使用口服類固醇可較快速改善視盤水腫[15]。但這個研究雖然有治療組及對照組，可惜不是隨機分配的前瞻性研究，因此遭到不少質(zhì)疑。隨后另一針對27例NAION患者所做的非同時性研究，卻顯示大量類固醇治療組并無顯著益處，反而有類固醇治療所引發(fā)的并發(fā)癥[17]。因此，全身應(yīng)用類固醇對NAION的治療效果尚無定論。我們實驗室也利用AION動物模型證實了及時的脈沖類固醇治療有效，不僅提高了視網(wǎng)膜節(jié)細胞的存活率，降低了視神經(jīng)的炎性反應(yīng)，更在視覺誘發(fā)波的檢查上證實了類固醇治療可以保存視功能[18]。該臨床前試驗雖然證實類固醇在動物模型中有治療效果，但臨床上NAION患者都是老年人，而且每個患者的血管狀態(tài)、梗死的嚴重性，開始治療的時間均不同。因此在解讀這些研究時，須先了解兩者的差異性，不能直接認定在動物模型中有效，臨床上就有效。因此，我們目前的建議是，在臨床上每一例NAION患者須先作全身心血管的健康評估，再與患者討論類固醇治療的效果與風(fēng)險，在取得患者同意后，可作為治療的一種選擇。至于判斷是否有效，我們則需要更多的循證醫(yī)學(xué)報告來拼起完整的圖片，例如哪些患者會對類固醇治療有效，哪些情況下可能無效。

2 玻璃體注射曲安奈德

由于曲安奈德玻璃體注射已廣泛用于治療眼內(nèi)的炎性疾病，也較少引發(fā)全身類固醇治療的并發(fā)癥，因此文獻上也有許多零星的病例報告顯示這種治療方法對某些NAION患者有效，但也有無效的報道[19-22]。我們也曾遇到1例已發(fā)病4周且視力進行性惡化的NAION患者，與其討論治療選擇及可能有青光眼、白內(nèi)障及感染的并發(fā)癥后，他選擇接受曲安奈德玻璃體注射。結(jié)果2周后視力改善，1個月后視野缺損也改善；6個月的追蹤顯示視力正常，視野缺損縮小，但是視神經(jīng)仍然萎縮。因此我們整理了一份6例患者的治療報告[23]，在追蹤6個月后，3例患者視力改善，但只有 1例患者視野缺損改善。因此，曲安奈德玻璃體注射對NAION的療效也尚無定論。該問題需要前瞻性的隨機研究才能回答，或許這個治療在不同患者會有不同效果的原因，也與全身類固醇的情況相同，是疾病的多因性及表現(xiàn)多樣性所致。而且若要注射則須注意曲安奈德玻璃體注射可能導(dǎo)致的眼部并發(fā)癥。

3 玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長因子

玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以降低眼內(nèi)VEGF的訊號途徑，因此被認為可有效降低視盤水腫[24]。文獻上雖然有零星的病例報道顯示，玻璃體注射抗VEGF對某些NAION患者有效[24-25]，但是也有小型臨床試驗顯示無效[26-27]。由于VEGF也具有神經(jīng)保護功能，因此它在治療NAION時所扮演的角色還不明朗。我們研究室證實玻璃體注射抗VEGF對AION的動物模型并無保護效果(投稿中)。

4 其他神經(jīng)保護藥物

左旋多巴(levodopa)曾經(jīng)報道有效，但并不是一個隨機臨床試驗[28]，而且其統(tǒng)計方法被質(zhì)疑[29]，也有研究[30]報道無效。局部滴眼0.2%的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)對急性NAION患者并無療效[31]。促紅細胞生成素的玻璃體注射對31例NAION患者(無對照組)的試驗顯示，87%有視力改善，但是視野無改善[32]。一項以玻璃體注射QPI-1007(合成caspase-2 siRNA)的第一期臨床試驗初步結(jié)果顯示，治療可以改善視力，但是視野及神經(jīng)纖維層的萎縮并無改善[33]?？偟膩碚f，NAION的臨床治療策略還有待研究。

5 AION動物模型的建立與應(yīng)用

由于NAION并非致死性疾病，因此臨床研究組織取得困難，加上前瞻、隨機的臨床試驗設(shè)計在NAION研究中并不易，因此，建立動物模型來探討致病機制及試驗藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可能會帶來新的治療方向[34]。而鼠類及靈長類動物AION模型利用光動力治療的原理已經(jīng)建立[6-11]。文獻上對AION動物模型有保護效果的包括局部滴眼的酒石酸溴莫尼定[35]、αB-crystallin[36]、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)[37]、大量類固醇[18]以及前列腺素J2(PGJ2)[38]等。在這些臨床前的動物實驗中顯示有效，若能降低NAION的炎性反應(yīng)及減少視網(wǎng)膜節(jié)細胞的凋零死亡，則視覺功能就能保存。我們在解讀這些數(shù)據(jù)時，也需考慮動物模型與臨床應(yīng)用的差異性。

6 結(jié)語

NAION治療標(biāo)準尚未建立，臨床上眼科醫(yī)師除了看到眼部的疾病外，也應(yīng)該針對患者做血管風(fēng)險評估，再給患者建議治療選項及風(fēng)險，而動物模型及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究或許可以找到新的治療策略。

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(本文編輯 諸靜英)

慈濟大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所 花蓮 970;＊佛教慈濟綜合醫(yī)院眼科研究中心 花蓮 970；＊＊亞東紀念醫(yī)院眼科 新臺北 220

蔡榮坤(Email: rktsai@tzuchi.com.tw)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.002

2015-02-05)