胡春燕 王紓宜 朱莉 李詩敏 林嵐 沙曉筱

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·臨床研究·

頭頸部纖維母/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤臨床病理分析

胡春燕 王紓宜 朱莉 李詩敏 林嵐 沙曉筱

目的 分析發(fā)生于頭頸部起源于纖維母/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤(FT/MFT)的臨床病理、免疫表型及診斷與鑒別診斷。方法 應(yīng)用光學(xué)顯微鏡和免疫組織化學(xué)標(biāo)記對12例FT/MFT標(biāo)本進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察并分析。結(jié)果 3例為良性瘤樣病變(結(jié)節(jié)性筋膜炎)，3例為中間性病變(低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤)，3例為惡性腫瘤(黏液纖維肉瘤)，另外3例無法分類，考慮纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變。結(jié)論 頭頸部FT/MFT不多見，但不同腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后存在較大差異，其診斷依賴于臨床、病理和免疫組織化學(xué)三者結(jié)合。 (中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：189-193)

頭頸部腫瘤；纖維母細(xì)胞；肌纖維母細(xì)胞；腫瘤；臨床病理分析

原發(fā)于頭頸部的纖維母/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤(fibroblastic/myofibroblastic tumor, FT/MFT)非常少見，由于其特定的生長部位、組織形態(tài)及生長方式，臨床上較容易混淆、誤診，已受到臨床及病理醫(yī)師的關(guān)注。本文收集2011～2014年間12例診斷為FT/MFT的病例，分析其臨床病理特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后，進(jìn)一步提高對頭頸部FT/MFT的認(rèn)識，減少臨床誤診率。

1 資料與方法

1.1 資料 共12例病例，其中男性7例、女性5例；年齡18～72歲，平均48.5歲。病變發(fā)生部位：上頜竇3例、喉部4例、耳后2例、頸部1例、鼻中隔后端1例、面部1例。其中結(jié)節(jié)性筋膜炎3例、低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤3例、黏液纖維肉瘤3例，無法分類3例，考慮纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變。12例病例具體情況詳見表1。所有病理診斷均經(jīng)專家核實。纖維母/肌纖維母細(xì)胞來源腫瘤分類依據(jù)2013年版世界衛(wèi)生組織(WHO)軟組織和骨腫瘤分類，包括良性、中間性和惡性病變?nèi)箢惤?0種病變，其中良性病變包括良性腫瘤和瘤樣病變。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片及常規(guī)蘇木素-伊紅(hematoxylin eosin，HE)染色和免疫組織化學(xué)EnVision法染色。所用單克隆抗體細(xì)胞角蛋白(cyto-keratin, CK)，抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody, SMA)，S100，CD31，CD34，肌肉特異性肌動蛋白(muscle-specific actin, MSA)，CD68，Lyso，上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)，Desmin，Syn，波形蛋白(vimentin, Vim)，Ki-67，MyoD1等均購自上?；蛴邢薰?。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 12例病例治療及隨訪資料詳見表1。

2.2 大體檢查 良性瘤樣病變均完整切除，直徑 0.8～1.7 cm，切面灰白色，質(zhì)地中等；2例中間性或低度惡性病變分別行部分喉、全喉切除術(shù)，另 1例行上頜竇活檢術(shù)，送檢組織塊大小約1.5 cm×1.3 cm×0.5 cm，表面粗糙。惡性病變送檢組織均破碎，蛋黃色、半透明，有黏滑感，部分有壞死，大小為2.8 cm×2.0 cm×1.5 cm～5.2 cm×4.5 cm×3.8 cm。不能分類的病變中，1例行全喉切除術(shù)，可見聲門下區(qū)局部隆起，表面光滑，大小約2.0 cm×2.2 cm×1.2 cm，質(zhì)地中等；1例聲帶活檢綠豆大灰黃組織；1例發(fā)生于頸部，送檢為條狀組織，約2.0 cm×0.5 cm×0.4 cm，切面灰白，質(zhì)地韌。

表1 12例FT/MFT病例治療及隨訪資料

2.3 鏡下檢查 3例結(jié)節(jié)性筋膜炎，由大部分呈梭形或胖梭形的肌纖維母細(xì)胞組成，可見細(xì)胞致密區(qū)和稀疏區(qū)(黏液樣)，細(xì)胞呈星狀，形態(tài)和大小基本一致，無明顯的多形性和異型性，其胞質(zhì)淡染或呈淡紅色，核染色質(zhì)細(xì)致，可見小核仁，并可見核分裂象，但不見病理性核分裂象。增生的肌纖維母細(xì)胞多呈不規(guī)則的短束狀或交織狀排列，甚至可見囊性腔隙，似破羽毛樣或破魚網(wǎng)狀。間質(zhì)內(nèi)常見外滲的紅細(xì)胞和散在的淋巴細(xì)胞，但通常不見漿細(xì)胞；此外還可見席紋狀排列，病變邊緣處可呈浸潤狀，部分邊界清晰(圖1A)。

3例低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤，鏡下由成束的梭形細(xì)胞組成。低倍鏡下瘤組織邊界不清，細(xì)胞疏密相間分布。細(xì)胞密集區(qū)腫瘤細(xì)胞排列呈束狀、席紋狀，瘤細(xì)胞有一定異型性，高倍鏡下腫瘤細(xì)胞可呈胖梭形，胞質(zhì)紅染，核深染，部分細(xì)胞核呈空泡狀，核染色質(zhì)粗且不均勻，有小核仁，核分裂象可見(每10個高倍視野中可見3～4個)。細(xì)胞疏松區(qū)腫瘤細(xì)胞稀少伴玻璃樣及黏液變性，瘤細(xì)胞排列呈漩渦狀或不規(guī)則狀。局灶可見出血及腫瘤性壞死。腫瘤間質(zhì)血管豐富，血管多為薄壁，管腔較小。與良性病變相比，細(xì)胞豐富，局部區(qū)域核有中度異形性，部分區(qū)域有明顯異型性(圖1B、圖1C)。

3例黏液纖維肉瘤鏡下由梭形細(xì)胞或星狀細(xì)胞組成，細(xì)胞排列紊亂或呈條束狀，間質(zhì)黏液樣，細(xì)胞異型性較大，核分裂象易見，部分區(qū)域還可見核深的多核性瘤細(xì)胞或畸形瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞沿血管排列傾向，并可見弧線形血管(圖1D、圖1E)。有的病例細(xì)胞呈上皮樣，可見假脂肪母細(xì)胞。

另3例不能分類，考慮纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變，鏡下纖維母細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞增生較顯著，部分細(xì)胞有異形，核分裂象難以見到，Ki-67增殖指數(shù)不高，不具備上述病例的病理特征(圖1F)。

2.4 免疫組織化學(xué) 結(jié)節(jié)性筋膜炎：Vim+,SMA+,MSA少量+,CD34血管+,CK-,DES-,Bcl-2-,S100-,Ki-67(5%～10%+),Lyso-/+。

低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤：Vim+,SMA部分+,MSA+,Calponin+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%～70%+),Lyso-/+,ALK-,SYN-,CD56-。

黏液纖維肉瘤：Vim+，SMA-/+，MSA+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%～80%+),Lyso-,GFAP弱+,MyoD1-，CD68-,CD31-,CD34-。

不能分類纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變：Vim+,SMA少量+,MSA少量+,CD34血管+,CK-,DES-,S100-,Ki-67(50%+),Calponin+,Lyso-,GFAP弱+,MyoD1-,CD68-,CD31-,CD34-,VG呈紅色,CHG-,Myogenin-,SYN-,NSE-。

以上詳見圖2。

圖1. A.結(jié)節(jié)性筋膜炎(HE×10)；B.低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤(HE×10)；C.低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤(HE×20)；D.黏液纖維肉瘤(HE×10)；E.黏液纖維肉瘤(HE×20)；F.纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變

圖2. A.結(jié)節(jié)性筋膜炎SMA(HE×10)；B.低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤SMA、Ki-67(HE×20)；C.低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤SMA、Ki-67(HE×10)；D.纖維母/肌纖維母細(xì)胞增生性病變Ki-67(HE×10)

3 討論

3.1 肌纖維母細(xì)胞起源、形態(tài)及免疫表型 自1971年Gabbiani等[1]和Majno等[2]通過電子顯微鏡對肉芽組織的觀察，首先提出了肌纖維母細(xì)胞以來，肌成纖維細(xì)胞就一直是一個充滿爭議的問題。目前認(rèn)為該細(xì)胞可能起源于纖維母細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管周細(xì)胞或具有肌樣特點的間葉細(xì)胞，廣泛見于人體許多正常組織及炎癥、損傷、修復(fù)的組織中。其涉及的病變主要有4種情況：①修復(fù)性改變，如喉癌術(shù)后間質(zhì)反應(yīng)、炎癥間質(zhì)肉芽組織增生等；②瘤樣增生：如結(jié)節(jié)性筋膜炎、假血管瘤樣間質(zhì)增生等；③浸潤或轉(zhuǎn)移性癌的間質(zhì)反應(yīng)，如頸大塊轉(zhuǎn)移性腫瘤；④MFT，如肌纖維母細(xì)胞性肉瘤等。肌纖維母細(xì)胞的形態(tài)與細(xì)胞的活動周期有關(guān)，據(jù)文獻(xiàn)報道，纖維母細(xì)胞受到刺激轉(zhuǎn)變成活性纖維母細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)化為肌樣纖維母細(xì)胞，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維母細(xì)胞，是一群同時具有平滑肌和纖維母細(xì)胞特征的細(xì)胞。因此，組織形態(tài)學(xué)和超微結(jié)構(gòu)上具有纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的雙重特點。細(xì)胞通常比較大，呈星形、羽毛狀,胞質(zhì)豐富淡紅,細(xì)胞邊界不清,核長梭形,兩端尖細(xì)。有的細(xì)胞為長梭形,呈波浪狀，在豐富的膠原纖維間質(zhì)中,呈交叉束狀排列。此外，還有的呈胖梭形細(xì)胞,類似于纖維母細(xì)胞,體積較大，胞核呈橢圓形,染色質(zhì)粗,空泡狀,核仁大、嗜酸性，這是晚期肌纖維母細(xì)胞的形態(tài),間質(zhì)常有纖維化伴玻璃樣變,胞質(zhì)與周圍膠原融合[3-4]。在免疫表型上，肌纖維母細(xì)胞大部分表達(dá)Vim和α-SMA。近年研究發(fā)現(xiàn)，肌纖維母細(xì)胞表達(dá)Calponin。本研究與之相符。最近也有研究[5]證實，少數(shù)肌纖維母細(xì)胞亦可有CK和CD34表達(dá)。

3.2 頭頸部纖維母、肌纖維母細(xì)胞來源腫瘤分類與鑒別診斷[6]根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為主要分為三大類：①良性腫瘤和瘤樣病變，如結(jié)節(jié)性筋膜炎、脂肪纖維瘤病、頸纖維瘤病，骨化性肌炎、項性纖維瘤、纖維錯構(gòu)瘤、纖維黏液瘤等；②中間性腫瘤，如炎性MFT、低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤等；③惡性腫瘤，如成年型纖維肉瘤、黏液纖維肉瘤、低度惡性纖維黏液樣肉瘤等。

肌纖維母細(xì)胞來源腫瘤廣泛，良性、惡性、交界性皆有，一部分腫瘤還可以多次復(fù)發(fā)，從良性逐步發(fā)展到惡性的過程。一些多次復(fù)發(fā)的腫瘤，其惡性程度增加。本研究提示，診斷為交界性腫瘤或惡性腫瘤，結(jié)合其部位，預(yù)后存在較大差異，并且容易復(fù)發(fā)。其診斷與鑒別診斷尤其重要，主要依賴形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)[7]。我們還發(fā)現(xiàn)，SMA表達(dá)隨著腫瘤的惡性程度增高而下降；當(dāng)發(fā)展至高度惡性時，表達(dá)往往缺失，而Ki-67增殖指數(shù)增高，此時免疫組織化學(xué)在診斷上沒有特異性。因此在診斷肌纖維母細(xì)胞來源惡性腫瘤時更應(yīng)謹(jǐn)慎，需排除其他惡性腫瘤，如平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性黑色素瘤等。由于肌纖維母細(xì)胞的形態(tài)介于纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間,加之不同發(fā)育階段的肌纖維母細(xì)胞具有不同的形態(tài),光學(xué)顯微鏡下該類腫瘤形態(tài)復(fù)雜多樣，診斷與鑒別診斷一直是臨床病理醫(yī)師的難點與重點，因此需結(jié)合病變部位、細(xì)胞大小及豐富程度、異型性、細(xì)胞生長的活躍程度、壞死及核分裂等多種因素綜合做出診斷。此外，病理醫(yī)師經(jīng)常會碰到一些病變具有肌纖維母細(xì)胞分化，但不足以診斷為腫瘤或某一種明確的病變，將其歸為不能分類，如肌纖維母細(xì)胞增生性病變可能因活檢取材局限、細(xì)胞怪異或病變不典型期等各種因素，有待進(jìn)一步觀察隨訪。本研究中，其中1例考慮為纖維母細(xì)胞增生性病變患者，曾有多次活檢病史，并高度傾向鱗癌；本次可能是原先腫瘤的間質(zhì)反應(yīng)，也可能是手術(shù)后炎癥引起肉芽組織的反應(yīng)，更不能排除是某一種肌纖維母細(xì)胞腫瘤的局部形態(tài)。因此對于這種現(xiàn)象，病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)溝通，嚴(yán)謹(jǐn)診斷。

總體而言，診斷頭頸部FT/MFT主要歸結(jié)于兩方面：光學(xué)顯微鏡形態(tài)和免疫組織化學(xué)，即表現(xiàn)為梭形細(xì)胞腫瘤且免疫組織化學(xué)SMA通常陽性。然而，光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)為梭形細(xì)胞，發(fā)生在頭頸部的梭形細(xì)胞腫瘤非常廣泛，如神經(jīng)鞘瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性黑色素瘤等，但其免疫組織化學(xué)有特異性，神經(jīng)源性腫瘤S-100、神經(jīng)纖維(NF)、CD56等標(biāo)記陽性，平滑肌源性腫瘤其肌源性標(biāo)記desmin陽性，纖維肉瘤沒有特異的標(biāo)記，一般僅Vim陽性，而SMA陰性，惡性黑色素瘤其HMB45、MelanA均為陽性。因此，F(xiàn)T/MFT的診斷也是一種排除性診斷。對于良惡性、中間性等的判斷有賴于病理醫(yī)師對形態(tài)學(xué)認(rèn)識的經(jīng)驗，并結(jié)合Ki-67增殖指數(shù)等綜合做出診斷。

3.3 預(yù)后與隨訪 本文3例結(jié)節(jié)性筋膜炎，切除后無復(fù)發(fā)，至今患者情況良好。低度惡性肌纖維母細(xì)胞性肉瘤一般呈惰性臨床經(jīng)過，通常表現(xiàn)為局部侵襲性生長，有較高的復(fù)發(fā)率，手術(shù)應(yīng)盡可能完整切除。在Montgomery等[8]的系列報道中，4/9的低度惡性肌纖維母細(xì)胞肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，甚至致死。本研究3例病例中，1例女性患者，發(fā)生于上頜竇，因腫塊較大，侵及范圍較廣，結(jié)合患者年齡較大，無法實行腫瘤根治術(shù)，隨后放療30次，患者情況不佳，于1年后死亡，同時證實患者死因并非其他疾病所致；另2例發(fā)生于喉部的患者，分別做了全喉和部分喉切除術(shù)，目前患者情況良好。黏液纖維肉瘤臨床應(yīng)局部擴(kuò)大切除，局部復(fù)發(fā)率為38%～60%。如1年內(nèi)復(fù)發(fā)，則預(yù)后不佳，惡性程度可相應(yīng)提高[9]。本文3例黏液纖維肉瘤患者，其中1例發(fā)生于上頜竇內(nèi)的腫瘤因病灶較大，CT顯示病灶充滿上頜竇，伴廣泛骨質(zhì)破壞，約3.1 cm×3.4 cm×2.6 cm，無法完整切除，在外院行部分上頜骨切除術(shù)，術(shù)后患者情況不佳，因本病復(fù)發(fā)，于1年后死亡。另1例發(fā)生在上頜竇的女性患者行上頜骨大部分截除術(shù)，2年后復(fù)發(fā)1次，行腫瘤清除術(shù)，目前患者情況良好。此外，1例發(fā)生鼻中隔后端近顱底的男性患者行腫瘤清除術(shù)，至今1年沒有復(fù)發(fā)，情況良好。本文顯示，同一腫瘤生長部位及手術(shù)方式不同，其預(yù)后差別迥異。對于3例不能分類的肌纖維母細(xì)胞增生性病變患者，隨訪暫時無復(fù)發(fā)和進(jìn)一步改變，還需進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述，纖維母、肌纖維母細(xì)胞來源的良性腫瘤或瘤樣病變，臨床切除即可；而對于中高級別及侵襲性腫瘤，應(yīng)盡可能完整切除，術(shù)后密切隨訪以避免復(fù)發(fā)。

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(本文編輯 楊美琴)

Clinical and pathological analysis of the head and neck fibroblastic-myofibroblastic tumors

HU Chun-yan, WANG Shu-yi, ZHU Li, LI Shi-min, LIN Lan, SHA Xiao-xiao

Department of Pathology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China

WANG Shu-yi, Email:wangshuyi@eent.shmu.edu.cn

Objective To analyze the clinicopathology, immunohistochemistry, diagnosis and differential diagnosis of the head and neck fibroblastic-myofibroblastic tumors(FT/MFT). Methods Microscopic observation and immunohistochemistry staining were used to study the pathological features of FT/MFT. Results Three cases were tumor-like benign lesion(nodular fasciitis); three cases were low-grade myofibroblastic sarcoma; three cases were malignant tumors(myxofibrosarcoma); and the other three cases were not classified tumors(considering fibroblastic-myofibroblastic proliferation lesion). Conclusions FT/MFT tumors of the head and neck are uncommon, and different types of tumors have different biological behaviors and the diagnosis mainly depends on clinical and pathological manifestation, together with immunohistochemistry. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:189-193)

Head and neck tumors; Fibroblast; Myofibroblast; Tumor; Clinicopathological analysis

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院病理科 上海 200031

王紓宜(Email：wangshuyi@eent.shmu.edu.cn)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.010

2014-12-23)