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抗血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)結(jié)核性肉芽腫內(nèi)血管正常化并改善小分子的傳遞

Datta M, Via LE, Kamoun WS, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment normalizes tuberculosis granuloma vasculature and improves small molecule delivery. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(6):1827-1832.

全球每年近2 000 000例患者死于結(jié)核病，而且耐藥結(jié)核病患者也在增加。結(jié)核性肉芽腫是結(jié)核分枝桿菌致病過程中形成的典型病理改變，肉芽腫形成可降低抗結(jié)核藥物的穿透性、降低其殺菌功能，因此是導(dǎo)致結(jié)核病患者需要長療程治療的原因之一。結(jié)核性肉芽腫在形態(tài)上與惡性實(shí)體瘤具有相似性，表現(xiàn)在局部形成一個(gè)低氧的微環(huán)境且高度纖維化。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)通路抑制劑貝伐單抗，可促進(jìn)腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，重建腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，有利于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，增強(qiáng)抗腫瘤藥物療效，已在臨床廣泛應(yīng)用。VEGF抑制劑是否能夠促進(jìn)結(jié)核性肉芽腫血管向正?；较虬l(fā)展，改善小分子的傳遞，目前尚不清楚。作者針對(duì)這一問題展開研究。

對(duì)耐多藥結(jié)核患者胸外科手術(shù)切除的肺部標(biāo)本和結(jié)核分枝桿菌菌株HN878氣溶膠感染新西蘭兔，并對(duì)患者和實(shí)驗(yàn)兔切除的肺部標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測，觀察分析VEGF的表達(dá)和血管形成狀況。同時(shí)采用18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影-CT(18F-FDG PET-CT)檢測動(dòng)物模型肺部肉芽腫的體積、密度和FDG的攝取情況。然后用貝伐單抗對(duì)6只感染兔模型進(jìn)行治療，使用劑量為5 mg/kg，每周1次靜脈緩慢滴注；對(duì)照組為4只感染兔模型，使用生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注。觀察治療后兩組的血管形成和小分子物質(zhì)的傳遞情況的差異。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)人及兔的結(jié)核性肉芽腫均表達(dá)較高的VEGF，圍繞肉芽腫中心壞死的巨噬細(xì)胞層中表達(dá)最高。(2) 微血管在結(jié)核性肉芽腫中分布及形態(tài)不均衡。對(duì)人及兔的肉芽腫內(nèi)皮細(xì)胞染色顯示，微血管在肉芽腫外圍區(qū)域密集增多，在中心壞死區(qū)域減少、甚至缺失。(3) 微血管在結(jié)核性肉芽腫中功能發(fā)生變化。 使用低分子量熒光探針，分析兔的肉芽腫組織對(duì)小分子物質(zhì)的傳遞。結(jié)果顯示與正常肺組織相比，肉芽腫組織中小分子物質(zhì)的傳遞顯著降低。(4) 貝伐單抗治療可使肉芽腫中血管分布的范圍及數(shù)量發(fā)生變化，并使其趨向正常化。(5) 貝伐單抗治療提高了結(jié)核性肉芽腫對(duì)小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，改善了結(jié)核性肉芽腫內(nèi)的氧合作用。同樣使用低分子量熒光探針顯示，與對(duì)照組相比，貝伐單抗治療3 d后，兔肉芽腫組織對(duì)小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力大幅度增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而在治療第8天后，肉芽腫組織對(duì)小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，與對(duì)照組相比，差異不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述， VEGF抑制劑可促進(jìn)結(jié)核性肉芽腫血管正?；?，如與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，具有增強(qiáng)抗結(jié)核藥物療效的潛能。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

王鵬 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.016

2015-05-12)