朱　立　牛國(guó)忠★

影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療效果的相關(guān)因素研究進(jìn)展

朱立牛國(guó)忠★

在全世界范圍內(nèi)，每年有1200萬(wàn)人新發(fā)缺血性腦卒中。腦卒中由于其高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率，給患者帶來(lái)了巨大的傷害［1］。臨床上腦卒中診斷后將按流程進(jìn)行評(píng)價(jià)和治療。首要目標(biāo)是阻止或逆轉(zhuǎn)腦損害［2］。美國(guó)神經(jīng)疾病和卒中研究院卒中研究顯示靜脈溶栓治療急性缺血性卒中具有明顯益處。雖然靜脈溶栓治療的缺點(diǎn)有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，嚴(yán)格的適應(yīng)證，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的出血等不良反應(yīng)。但有效的靜脈溶栓治療仍然是早期急性缺血性卒中的重要措施［3］。本文綜述近年來(lái)關(guān)于影響溶栓治療的一些因素。

1　時(shí)間與靜脈溶栓

時(shí)間對(duì)于溶栓是非常重要的。Meretoja A.等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療中，患者從發(fā)病至進(jìn)行溶栓治療之間的時(shí)間，每節(jié)約1min，即可延長(zhǎng)1.8d的生存時(shí)間，在輕型和重型的腦卒中患者中均可見：老年重型腦卒中患者（平均80歲，NHISS評(píng)分20分）每節(jié)約1min，可延長(zhǎng)0.6d的生存時(shí)間；老年輕型患者（平均80歲，NIHSS評(píng)分4分）每節(jié)約1min，可延長(zhǎng)0.9d的生存時(shí)間；在青年重型患者（平均50歲，NHISS評(píng)分20分）和青年輕型患者（平均50歲，NHISS評(píng)分4分）分別為2.7d和3.5d?？傮w來(lái)講，節(jié)約15min的時(shí)間，即可延長(zhǎng)1個(gè)月的生存時(shí)間。Lahr M.等［5］和Ebinger M.等［6］亦發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中患者的溶栓治療中，時(shí)間是至關(guān)重要的。Strbian D.等［7］做了一項(xiàng)大樣本的研究，缺血性腦卒中患者病例數(shù)為6856例，發(fā)現(xiàn)從患者發(fā)病至治療之間的時(shí)間≤90min，溶栓療效較理想，顱內(nèi)出血的可能性較低，患者后期生存率高，并且進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，從患者發(fā)病至治療之間的時(shí)間≤90min對(duì)患者進(jìn)行溶栓治療，對(duì)于NIHSS評(píng)分為7～12分的患者最有利，對(duì)于NIHSS評(píng)分＞12或者評(píng)分0～6的患者療效卻不如前者理想。在ECASS Ⅲ期的臨床試驗(yàn)中，3～4.5h的溶栓治療窗亦被認(rèn)為是安全并且有利于缺血性腦卒中患者［2］。Montano A.等［8］對(duì)500例缺血性腦卒中接受溶栓治療的患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示治療窗0～3h組與治療窗3～4.5h組的入院病死率，溶栓后腦出血率以及3個(gè)月后的臨床療效均無(wú)明顯差異。澳大利亞腦卒中研究中心對(duì)54917例缺血性腦卒中患者（患者的溶栓治療窗為4.5h）接受重組織型纖溶酶原激活劑溶栓方法（IVT）是否獲益進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)溶栓治療對(duì)于輕型腦卒中患者獲益更多［9］。早期溶栓治療的選擇，單純靠人為認(rèn)定的治療時(shí)間窗是不夠的，但是證據(jù)顯示，越早溶栓，患者獲益越多。

2　低溫與靜脈溶栓

低溫治療策略是目前正在進(jìn)行的臨床課題。2009年，Kollmar R.對(duì)10例接受重組織型纖溶酶原激活劑溶栓方法（IVT）的缺血性腦卒中患者進(jìn)行了研究，在患者接受溶栓治療后，在17min時(shí)間內(nèi)給患者輸入（2163±256）ml的冰冷的生理鹽水，結(jié)果顯示快速輸入冰冷生理鹽水可以顯著降低體溫，且對(duì)缺血性腦卒中患者無(wú)嚴(yán)重的副作用［10］。2014年，Pirronen K.等做了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將36例接受IVT的缺血性腦卒中患者隨機(jī)分成兩組，一組接受溶栓治療后，使用體表冷卻裝置和尿道冷生理鹽水灌注使患者體溫處于亞低溫，另一組患者接受溶栓治療后，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的重癥腦卒中監(jiān)護(hù)病房，結(jié)果顯示，兩組中均有7例患者（占39%）獲得了較好的療效（MRS 0-2），但是常溫組比亞低溫組出現(xiàn)差的療效（MRS 4-6）的比例要高（44%比22%）［11］。

3　缺血性腦卒中亞型與靜脈溶栓

最新的指南［12］基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，對(duì)于腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的患者提供了全面和及時(shí)的臨床治療和預(yù)防建議。臨床試驗(yàn)研究報(bào)告提示對(duì)于缺血性腦卒中患者，溶栓治療有較好的療效。但是，目前較少有試驗(yàn)是專門針對(duì)缺血性腦卒中的亞型研究。腔隙性腦梗死為其中亞型之一，占缺血性腦卒中的比例為25%左右［13］，盡管急性顱內(nèi)血管成像技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床，但是腔隙性腦梗死是否接受溶栓治療仍存在爭(zhēng)議［14］。Griebe M.對(duì)腔隙性腦卒中患者進(jìn)行分析，其中463例腔隙性腦卒中患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中醫(yī)療預(yù)防和護(hù)理，其中69例接受IVT，結(jié)果顯示，兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率以及3個(gè)月后的神經(jīng)功能缺損均未見明顯異常［15］。Caplan L.R.等［16］在臨床上發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中患者中，其中30%～40%的患者在發(fā)病時(shí)不出現(xiàn)動(dòng)脈閉塞。對(duì)于這類患者是否使用溶栓治療，目前無(wú)此方面已證實(shí)的療效，但卻存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。

4　其他因素與靜脈溶栓

Strbian D.等［17］對(duì)140例接受IVT的缺血性腦卒中患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于栓子＜10mm的患者，溶栓后的再通率為70%～80%，栓子10～20mm，20～30mm，＞30mm的患者，溶栓后再通率分別為50%～70%，30%～50%，20%～30%。并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在此140例患者中，位于基底動(dòng)脈＞30mm的栓子的溶栓再通率要高于位于大腦中動(dòng)脈的8mm左右栓子的溶栓再通率。Strbian D.等對(duì)急性缺血性腦卒中合并有腦水腫的患者進(jìn)行溶栓治療后觀察療效，發(fā)現(xiàn)合并有腦水腫的患者，溶栓的療效差，并且病死率高［18］。Hougaard K.等做了一項(xiàng)病例數(shù)為443例腦卒中的臨床研究，其中缺血性腦卒中患者為240例，這些患者給予選擇缺血預(yù)處理的輔助治療結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療，或者就單純選擇標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療，最后結(jié)果顯示，兩組患者的3個(gè)月后的臨床療效無(wú)顯著差異［19］。另外Tisserand，M.研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者如果病變損傷的部位大部分位于白質(zhì)，則溶栓治療的療效比病變損傷的部位大部分位于灰質(zhì)的患者療效好。因?yàn)椴p的白質(zhì)比灰質(zhì)更易發(fā)生病變的逆轉(zhuǎn)［20］。

5　討論

由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包括藥物和劑量的應(yīng)用，靜脈溶栓時(shí)間和卒中的嚴(yán)重程度等項(xiàng)目顯著不同，因此靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的精確功效目前仍不清楚。顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)性隨著腦梗死面積的增加，發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)和給予重組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）的劑量較大而增加。時(shí)間對(duì)于溶栓是至關(guān)重要的，rtPA 已在美國(guó)、加拿大和歐洲被批準(zhǔn)應(yīng)用于4.5h內(nèi)的腦卒中，并盡可能在4.5h內(nèi)的時(shí)間窗完成，越早越好。在溶栓治療中，治療時(shí)間窗4.5h是否更應(yīng)該細(xì)分，將1.5h以內(nèi)的劃為一個(gè)時(shí)段，1.5～4.5h的劃為另一時(shí)段，如此對(duì)于溶栓治療的療效評(píng)價(jià)或許更有指導(dǎo)意義。Tisserand M等的研究，讓我們更進(jìn)一步思考亞低溫在腦卒中的治療策略中如何發(fā)揮作用，亞低溫是否可以降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。總之，仍需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和評(píng)價(jià)相關(guān)因素在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中的作用。

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