李墨靈　張澤曦　杜天樂(lè)　夏慶梅　綜述，張　晗　審校

（天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院天津300193）

·綜述·

丹參在皮膚科中的應(yīng)用

李墨靈張澤曦杜天樂(lè)夏慶梅綜述，張晗審校

（天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院天津300193）

丹參是唇形科鼠尾草屬多年生草本植物丹參（Salviae miltiorrhizae Bunge）的干燥根和根莖，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功效［1］，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為本草上品。用現(xiàn)代科學(xué)方法研究丹參的成分、作用始于20世紀(jì)30年代，數(shù)十年來(lái)，經(jīng)過(guò)化學(xué)、藥學(xué)及藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)工作者的共同努力，證實(shí)丹參具有抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)等多種功效。近年來(lái)，隨著臨床和實(shí)驗(yàn)室研究的深入開(kāi)展，使丹參在皮膚科領(lǐng)域的運(yùn)用范圍不斷擴(kuò)大，現(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)就丹參多種有效成分、丹參制劑在皮膚科的應(yīng)用綜述如下。

1　痤瘡

痤瘡是一種由多種因素引起的常見(jiàn)損容性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與皮脂分泌旺盛、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌增殖、性激素水平升高及遺傳等因素有關(guān)［2］。丹參是痤瘡治療中的常用藥，《日華子本草》記載：“排膿止痛，生長(zhǎng)肌肉……惡瘡癤癬，癭贅腫毒，丹毒。”早在20世紀(jì)90年代，就有研究表明，應(yīng)用丹參酮制劑治療痤瘡的機(jī)制之一就是依賴于其強(qiáng)大的抗菌作用。大量臨床及實(shí)驗(yàn)證明丹參的活性成分丹參酮，具有抗菌、抗炎、抗雄性激素作用、較溫和的雌激素作用及抑制皮脂分泌的作用，有利于痤瘡的治療。毛雷等［3］選取門(mén)診尋常型痤瘡患者136例，隨機(jī)分為丹參酮組（實(shí)驗(yàn)組）和常規(guī)健康教育（對(duì)照組），實(shí)驗(yàn)組每日口服丹參酮膠囊，每片含量0.25g，4片/次，3次/d，當(dāng)病情基本控制后，改為2片/次，3次/d），12周后丹參酮組總有效率為89.71%，明顯優(yōu)于對(duì)照組66.18%的總有效率。浦潔等［4］研究表明，在炎癥性痤瘡早期短程聯(lián)合使用丹參酮和多西環(huán)素，能減少抗生素對(duì)人體的不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥的發(fā)生，提高患者的依從性。近期研究顯示［5］，丹參酮膠囊結(jié)合LED紅藍(lán)光治療痤瘡，利用丹參酮膠囊主要成分隱丹參酮的廣譜抗菌作用，對(duì)痤瘡丙酸桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，結(jié)合LED藍(lán)光殺滅引起炎癥性感染的痤瘡丙酸桿菌的作用及紅光的抗炎修復(fù)作用，總有效率高，不良反應(yīng)少。

丹參酮可直接抑制皮脂腺細(xì)胞過(guò)度增生和脂質(zhì)的合成，減少皮脂分泌，并通過(guò)抗雄激素作用，降低痤瘡患者異常的血清睪丸酮分泌［6］，從而使毛囊皮脂腺的厭氧環(huán)境不適合痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)，同時(shí)結(jié)合丹參酮對(duì)痤瘡棒狀桿菌較強(qiáng)的抗菌作用［7］，不僅能抑制痤瘡丙酸桿菌在毛囊皮脂腺的生長(zhǎng)，還可以抑制痤瘡丙酸桿菌和Toll樣受體結(jié)合，從而減輕皮損部位的炎癥反應(yīng)。另外，丹參酮能夠改善皮膚局部微循環(huán)，提高局部的微血管灌注量，加速血液和組織液之間的物質(zhì)交換，進(jìn)一步促進(jìn)痤瘡的愈合［8］。

2　銀屑病

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚?。?］。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚，目前認(rèn)為是在遺傳和環(huán)境因素（感染、吸煙、藥物、外傷、精神）的影響下，多種因素通過(guò)多種途徑引起的角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖及復(fù)雜的免疫和炎癥反應(yīng)是主要發(fā)病機(jī)制之一［10］。丹參因其確切的抗炎癥、抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能等多方面的作用，在銀屑病的治療中發(fā)揮了重要作用。商干偉等［11］選取52例銀屑病患者口服阿維A做對(duì)照組，54例治療組患者在口服阿維A的基礎(chǔ)上同時(shí)口服丹參酮，4周、8周、12周時(shí)的總有效率分別為41.59%、74.07%、85.19%，其中8周和12周的療效與對(duì)照組療效有顯著性差異（P＜0.05）。商干偉等［12］在另一研究中對(duì)尋常型銀屑病患者的療效觀察資料進(jìn)行分析，也得出基本一致的結(jié)論。田立軍［13］給45例銀屑病患者連續(xù)注射復(fù)方丹參注射液10d，治療組患者血中SOD和GSH-PX活性上升，MDA水平下降以及改善紅細(xì)胞四項(xiàng)指數(shù)（降低MCV、升高M(jìn)CHC）。趙曉秋等［14］研究表明，治療尋常型銀屑病時(shí)聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷注射液，利用丹參注射液的活血化瘀、改善微循環(huán)、抗凝、抗血栓功效和復(fù)方甘草酸苷注射液的抗炎及免疫調(diào)節(jié)功能，協(xié)同作用，效力更強(qiáng)，不良反應(yīng)少。

研究表明，丹參具有改善微循環(huán)和血液流變學(xué)的作用［15］，能夠擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，抑制環(huán)核苷磷酸二酯酶的活性，升高CAMP水平，阻止表皮細(xì)胞過(guò)度增殖［16］。丹參主要成分丹參酮，能夠明顯抑制抗原淋巴結(jié)細(xì)胞和激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-Y和IL-12［17］，還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減輕炎癥反應(yīng)。此外，丹參酮ⅡA磺酸鈉和丹參素，能夠提高超氧化物轉(zhuǎn)化酶及谷胱甘肽過(guò)氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量，具有抵抗氧自由基和調(diào)節(jié)免疫等作用［18］，是治療銀屑病的適宜藥物。

3　皮膚衰老

皮膚衰老分為自然衰老和光老化兩種形式。自然衰老是指由于機(jī)體內(nèi)不可抗拒因素及遺傳等因素所引起的老化，出現(xiàn)皺紋和皮膚松弛是其主要體表特征。光老化是指由環(huán)境因素，如：紫外線、接觸化學(xué)物質(zhì)等外源性因素引起老化，其特征為暴露皮膚粗糙、皺紋加深加粗、并伴有不規(guī)則性色素沉著、血管擴(kuò)張、表皮角化不良及異常增殖。皮膚衰老的機(jī)制雖然還不完全清楚，但近年來(lái)隨著人們從不同角度對(duì)皮膚衰老機(jī)制的深入研究，提出了一些學(xué)說(shuō)，如自由基學(xué)說(shuō)、遺傳衰老學(xué)說(shuō)、線粒體DNA損傷學(xué)說(shuō)……，丹參具有抗氧化、調(diào)節(jié)組織修復(fù)等作用，其中丹參總酚酸類成分具有很強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基等作用，能夠保護(hù)氧化酶活性，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力［19］，丹參酮可以提升、加強(qiáng)氧自由基代謝［20］，又有輕微雌激素作用，對(duì)皮膚衰老亦有改善作用。梁杰、李響［21］所做的延緩小鼠皮膚衰老的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，丹參酮組小鼠皮膚組織勻漿中SOD含量升高明顯，優(yōu)于正常組水平，表明丹參酮可增強(qiáng)皮膚抗氧化和清除自由基的能力；小鼠皮膚組織勻漿中Hyp含量均明顯升高，說(shuō)明丹參酮能增強(qiáng)成纖維細(xì)胞活性，促進(jìn)皮膚膠原蛋白合成。張益嘉等［22］研究丹參骨寶2號(hào)對(duì)灌服糖皮質(zhì)激素潑尼松誘發(fā)大鼠皮膚衰老樣變的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)丹參骨寶2號(hào)組大鼠表皮增厚，彈力纖維面積增加，表明丹參骨寶2號(hào)預(yù)防給藥可以改善潑尼松引起的皮膚衰老樣病變。張益嘉等［23］另一研究結(jié)果顯示，丹參水提液與丹酚酸B均能改善潑尼松引起的皮膚衰老樣變。丹酚酸B能夠抑制溶血磷脂酰膽堿提高基質(zhì)金屬蛋白酶-2活性的作用，MMP-2可以調(diào)控膠原纖維的降解，能間接增加組織中的膠原纖維含量；丹參酮可改善皮膚微循環(huán)狀態(tài)，改善皮膚新陳代謝，促進(jìn)抗氧化酶類的合成，提高清除氧自由基能力，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)膠原蛋白和彈力蛋白的合成，發(fā)揮抗衰老作用。此外，丹參酮還具有溫和的雌激素樣作用，對(duì)皮膚衰老也有改善作用。

4　抑制瘢痕

瘢痕疙瘩是指皮膚創(chuàng)傷后結(jié)締組織過(guò)度增生和透明性變而形成的超出原損害范圍的皮膚良性腫瘤［24］。瘢痕疙瘩病因病機(jī)尚不明確，目前研究認(rèn)為，是以成纖維細(xì)胞為主的細(xì)胞過(guò)度增殖，不能正常凋亡和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，難以被機(jī)體吸收或重塑，進(jìn)而形成的病理狀態(tài)，為瘢痕疙瘩形成的主要機(jī)制之一［25-26］。丹參酮ⅡA有良好的抗氧化作用和抑制組織纖維化作用［27］。丹參的另一活性成分隱丹參酮，對(duì)Ⅰ、Ⅲ型前膠原有抑制作用。陳剛等［28］采用人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞以含有不同濃度的丹參酮ⅡA的培養(yǎng)液進(jìn)行干預(yù)，不同干預(yù)時(shí)間觀察細(xì)胞增殖、凋亡及周期變化；結(jié)果顯示丹參酮ⅡA對(duì)體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖活性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及阻滯細(xì)胞周期等方面的抑制作用，均呈現(xiàn)干預(yù)濃度及干預(yù)時(shí)間的依賴性。劉華［29］用丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）干預(yù)培養(yǎng)人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（HSFB）后，TGF-β1、α-SMA蛋白合成降低，TGF-β1mRNA和α-SMAmRNA表達(dá)受抑制，其抑制效應(yīng)呈濃度依賴性，兩者降低趨勢(shì)一致，但對(duì)α-SMA的影響更顯著。冀黎平等［30］在裸鼠背部瘢痕應(yīng)用丹參涂膜劑，用藥1周、4周、8周觀察微循環(huán)及計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)丹參涂膜劑對(duì)瘢痕微循環(huán)可能具有雙向調(diào)節(jié)作用。丹參酮ⅡA通過(guò)下調(diào)Bcl-2、激活P53、抑制STAT3、激活Cas-pase-3等多種途徑對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)。隱丹參酮可能是通過(guò)使增生性瘢痕Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)減少和誘導(dǎo)膠原酶表達(dá)的增強(qiáng)而使增生性瘢痕Ⅰ、Ⅲ型膠原變少；并通過(guò)抑制ERK/MAPK通路，下調(diào)MAP2K1及MAPK1基因的表達(dá)，抑制HSF增殖［31］，從而達(dá)到抑制瘢痕的作用。丹參酮ⅡA磺酸鈉通過(guò)減少自由基產(chǎn)生及增強(qiáng)抗氧化酶活性調(diào)節(jié)HSFB自由基代謝平衡和生物學(xué)功能，有利于抑制HS的形成和攣縮，成為治療瘢痕的潛在藥物。

5　創(chuàng)面修復(fù)

創(chuàng)面修復(fù)是多種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子等共同參與并高度協(xié)調(diào)、調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程［32］。傳統(tǒng)醫(yī)藥治療創(chuàng)傷歷史悠久，中藥促進(jìn)創(chuàng)面愈合，是以“行氣活血、推陳致新、燥濕收膿、膿去肌生、酸澀收口、生肌收口”為主要治療原則。丹參是中醫(yī)活血化瘀法的代表性藥物，可減輕創(chuàng)傷組織的微血管病變，改善局部微循環(huán)，擴(kuò)張血管，緩解血栓，保障創(chuàng)面血液輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)新生肉芽組織的生長(zhǎng)［33］。丹參具有調(diào)節(jié)免疫的作用，可使創(chuàng)傷性炎癥程度控制在適宜范圍內(nèi)，促進(jìn)創(chuàng)傷組織修復(fù)。梁雪等［34］實(shí)驗(yàn)研究丹參水煎劑外用對(duì)大鼠及小鼠燙傷模型的影響，結(jié)果顯示不同劑量的丹參水煎劑可明顯減少燙傷模型小鼠的燙傷面積，并改善模型小鼠的病理組織損傷；也能增加模型大鼠燙傷面積與用藥前體重差值及改善模型大鼠燙傷局部的病理組織損傷，表明丹參外用對(duì)皮膚燙傷具有良好的療效。王磊等［35］研究發(fā)現(xiàn)，丹參-絲蛋白多功能生物敷料可暫時(shí)替代皮膚屏障功能的作用，增加EGF，bFGF，PDGF-AB在局部組織的釋放量，對(duì)淺二度創(chuàng)面的愈合起促進(jìn)作用。

丹參的多種成分中丹參酮和丹酚酸活性最強(qiáng)，能夠改善創(chuàng)面微循環(huán)，降低氧自由基損傷，有利于減輕創(chuàng)面的繼發(fā)損傷，保護(hù)創(chuàng)面殘存的上皮細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。燒傷后期殘余創(chuàng)面久不愈合，主要和局部血循環(huán)差及金黃色葡萄球菌感染有關(guān)，而丹參酮在治療耐藥金黃色葡萄球菌的感染方面具有顯著作用。機(jī)體燒傷合并感染，產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)造成局部或（和）全身炎癥反應(yīng)及代謝改變。丹參對(duì)多種細(xì)胞因子的分泌具有雙向調(diào)節(jié)作用，丹參素可能具有抗炎和增強(qiáng)免疫作用，能顯著抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α、IFN-γ等炎癥介質(zhì)的大量分泌；而丹參水煎醇提液對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-6有明顯的激活作用。

6　　小結(jié)

丹參中含有多種有效成分，具有多方面的藥理作用。丹參因其抗炎、抗氧化、抗雄性激素、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等多種功效，在皮膚科的應(yīng)用均有良好療效，但目前對(duì)丹參的研究應(yīng)用大多集中在心腦血管疾病，而丹參在皮膚科疾病的應(yīng)用研究則較少。目前，丹參的有效成分應(yīng)用在皮膚科疾病的作用機(jī)制及應(yīng)用范圍的研究還存在著明顯的不足。因此，我們還需要進(jìn)行大量的科研及臨床工作，通過(guò)系統(tǒng)科學(xué)的研究，充分發(fā)掘丹參的作用，造福更多皮膚病患者。

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編輯/李陽(yáng)利

The application of salviae miltiorrhizae bunge in dermatology

國(guó)家自然基金（編號(hào)：81373789）；大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金（編號(hào)：CXJJ2012C02）

夏慶梅，天津中醫(yī)藥大學(xué)副教授、碩士生導(dǎo)師；研究方向：皮膚病臨床治療及基礎(chǔ)研究、中醫(yī)美容；E-mail:373613958@qq.com

2015-04-28

2015-06-16