王 鋼，華 琦

紅細(xì)胞分布寬度在心血管疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王 鋼，華 琦*

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053）

紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是測(cè)定血液循環(huán)中紅細(xì)胞體積大小是否具有均一性、形態(tài)可變性和大小變異性的一個(gè)指標(biāo)，常結(jié)合紅細(xì)胞平均體積用于診斷貧血。研究表明RDW升高可以在心血管疾病的預(yù)測(cè)及診斷中提供有價(jià)值的線索。本篇綜述介紹RDW在心血管疾病中的臨床應(yīng)用。

紅細(xì)胞分布寬度；心血管疾病；進(jìn)展

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行定量檢測(cè)，能在十幾秒內(nèi)對(duì)約10萬個(gè)紅細(xì)胞體積大小進(jìn)行測(cè)定，了解紅細(xì)胞體積大小是否具有均一性，是測(cè)量血液循環(huán)中紅細(xì)胞形態(tài)可變性和大小變異性的一個(gè)指標(biāo)。RDW常結(jié)合紅細(xì)胞平均體積用于診斷貧血。眾所周知，炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過程扮演重要角色，炎性標(biāo)記物如高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的升高均與冠心病的病變嚴(yán)重程度相關(guān)。2007年Felker等[1]首次報(bào)道了RDW水平與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)，隨后RDW在心血管疾病領(lǐng)域內(nèi)的預(yù)測(cè)價(jià)值成為關(guān)注的熱點(diǎn)，涵蓋了心血管病的各個(gè)方面[2?5]。本篇綜述系統(tǒng)闡述RDW在心血管病中臨床應(yīng)用：RDW評(píng)價(jià)急、慢性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)、分級(jí)及預(yù)后；RDW在冠心病中病變穩(wěn)定性、狹窄程度及預(yù)后方面的應(yīng)用；RDW預(yù)測(cè)、判定心律失常的價(jià)值；RDW與高血壓的關(guān)系。

1 RDW與心力衰竭

Felker等[1]在坎地沙坦（candesartan）對(duì)慢性心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率影響研究中收集了2 679例慢性心力衰竭患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)高RDW、高總膽紅素、低淋巴細(xì)胞數(shù)、高尿酸與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)。在預(yù)測(cè)心血管死亡方面，高RDW較尿酸、心力衰竭分級(jí)、左心室功能更有價(jià)值，高RDW與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后方面，RDW、左室大小和年齡的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，首次提出了RDW可以作為預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)病及死亡的指標(biāo)，并提出RDW升高同慢性心力衰竭的病理機(jī)制有關(guān)，如營養(yǎng)不良、腎功能不全、肝淤血、炎癥過程均可對(duì)RDW產(chǎn)生影響。

于勝波等[6]調(diào)查16 681名心力衰竭住院患者，以RDW≤13.2%為參照，13.3%～14.1%、14.2%～14.8%及≥14.9%總死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.892，0.859和1.034。在RDW＞16%亞組中，以風(fēng)濕性瓣膜病為參照，缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病和高血壓心臟病總死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為1.437、1.651和1.276，因此認(rèn)為慢性心力衰竭總死亡率與RDW之間存在J型分布曲線，RDW升高增加總死亡風(fēng)險(xiǎn)，提出應(yīng)用RDW預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后時(shí)需考慮病因因素。殷宇鋼等[7]研究發(fā)現(xiàn)RDW及尿酸水平有助于判斷心力衰竭嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)RDW隨著心功能的改善明顯下降，而對(duì)于治療無效組，治療前后的RDW無明顯變化。進(jìn)一步分析表明，在不同原因引起的心力衰竭中，RDW升高的比例在擴(kuò)張型心肌病中最高，與風(fēng)濕性心臟病、缺血性心臟病、高血壓心臟病相比更有意義。

在急性心力衰竭方面，Van Kimmenade等[3]入選205例急性心力衰竭的患者分析后發(fā)現(xiàn)，RDW獨(dú)立于利尿劑及β-阻滯劑可以預(yù)測(cè)急性心力衰竭的1年死亡率，并發(fā)現(xiàn)RDW同N端B型腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高其預(yù)測(cè)價(jià)值。Oh等[5]入選了100例急性心力衰竭的患者（NYHA≥2級(jí)，年齡51～78歲），24h內(nèi)應(yīng)用心臟超聲測(cè)量左房容積指數(shù)及二尖瓣流速及E/E￠后發(fā)現(xiàn)RDW和NT-proBNP與E/E￠明顯相關(guān)，預(yù)測(cè)E/E￠的RDW最佳切點(diǎn)為13.45%，NT-proBNP切點(diǎn)為2486μg/L。與對(duì)照組比較，高RDW（≥13.45%）及NT-proBNP（≥2 456ng/L）與升高的左心室充盈壓明顯相關(guān)，RDW升高與炎性反應(yīng)及左心室充盈壓及左房容積指數(shù)相關(guān)，而hs-CRP在各個(gè)組中只有升高趨勢(shì)，未見明顯差異，故認(rèn)為RDW在預(yù)測(cè)急性左心衰竭方面較hs-CRP更具價(jià)值。

王燕等[8]研究顯示在住院死亡率方面，高RDW是低RDW的3倍，聯(lián)合NT-proBNP時(shí)發(fā)現(xiàn)，高RDW及高NT-proBNP組是兩者均低組死亡率的11倍，從而認(rèn)為RDW及NT-proBNP的聯(lián)合能很好預(yù)測(cè)老年心力衰竭患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)。

以上研究表明，RDW在預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的價(jià)值較高，而在預(yù)測(cè)急性心力衰竭的價(jià)值及機(jī)制方面仍需要進(jìn)一步的研究。

2 RDW與冠心病

Zalawadiya等[2]回顧分析了1999年至2006年期間7 556名參加美國健康與營養(yǎng)調(diào)查的參試者（年齡25～56歲，其中60%為女性），根據(jù)Framingham冠心病危險(xiǎn)分層進(jìn)行低危（＜10%）、中危（10%～20%）、高危（＞20%）分組后發(fā)現(xiàn)，RDW能較好預(yù)測(cè)中高危組風(fēng)險(xiǎn)，即使校正了種族、體質(zhì)量指數(shù)、腎小球?yàn)V過率、糖化血紅蛋白、hs-CRP等臨床指標(biāo)，RDW仍與之相關(guān)，因而認(rèn)為RDW能很好地預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Borne等[9]回顧性地分析了在1991年至1996年參加非冠心病研究的26 820名患者，應(yīng)用Cox危險(xiǎn)分層分析RDW和冠狀動(dòng)脈事件的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)高RDW與致死性的冠狀動(dòng)脈事件相關(guān)，而與非致死性冠狀動(dòng)脈事件無關(guān)，分析原因可能為高RDW反映了紅細(xì)胞功能減低而導(dǎo)致的變形功能下降，從而導(dǎo)致低氧及增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，越來越多的研究將RDW同炎性因子或冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（GRACE評(píng)分等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的積分（Gensini、SYNTAX積分等）聯(lián)合起來預(yù)測(cè)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。Veeranna等[10]分析了1999年至2004年間8 513例冠心病患者，應(yīng)用RDW及hs-CRP對(duì)心血管事件進(jìn)行Cox分析后表明，即使校正了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素（如年齡、性別、收縮壓、吸煙、糖尿病等），RDW仍可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因子，高RDW（＞12.6%）可作為預(yù)測(cè)冠心病患者死亡的指標(biāo)，而hs-CRP在各組（高分、中分、低分組）中對(duì)冠心病均無預(yù)測(cè)價(jià)值，推測(cè)RDW能作為更好的指標(biāo)預(yù)測(cè)冠心病心血管事件的可能原因?yàn)镽DW水平的變化不僅受炎癥機(jī)制的影響，也受病理生理機(jī)制的影響，氧化應(yīng)激、組織低氧、神經(jīng)?體液激活、內(nèi)皮功能不全、慢性炎癥等多個(gè)原因均可導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致RDW升高，故RDW較hs-CRP更為敏感。

趙萍等[11]對(duì)冠心病、心肌梗死患者行RDW檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分越高，冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)越多，進(jìn)一步分析顯示[12]，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分聯(lián)合RDW對(duì)急性心肌梗死近期死亡風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。董夢(mèng)舒等[13]入選了424例冠心病患者并進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)這些患者進(jìn)行RDW檢測(cè)及Gensini評(píng)分后發(fā)現(xiàn)，RDW與改良Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，非特異性炎性指標(biāo)白細(xì)胞可能是RDW的獨(dú)立影響因子，隨著冠狀動(dòng)脈病變的加重及心功能惡化，白細(xì)胞逐漸升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在急性心肌梗死方面，Dabbah等[14]分析了2001年至2007年間1 709例患者資料后發(fā)現(xiàn)，在急性心梗死患者中，基線的RDW水平及動(dòng)態(tài)RDW變化正常/升高組預(yù)后最差，正常/正常組預(yù)后最好。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)RDW升高/升高組較升高/正常組在心力衰竭、惡性心律失常、死亡中均有差別。在此研究的基礎(chǔ)上，王瀟等[15]研究急性心肌梗死患者RDW隨著心肌梗死時(shí)間而逐漸上升，并且在急性心肌梗死發(fā)生1～3d、4～6d、7～9d內(nèi)各組中發(fā)生主要心血管不良事件中均有差別，然而，各組變化之間的比較無明顯差異。陳倩等[16]發(fā)現(xiàn)RDW在出現(xiàn)心力衰竭的急性心肌梗死患者中明顯高于心功能正常的急性心肌梗死患者，且RDW與NT-proBNP具有相關(guān)性，而與hs-CRP無明顯相關(guān)，同時(shí)Killip各級(jí)之間的LogBNP無明顯差異。陳永戰(zhàn)等[17]研究入選了320例急性非ST段抬高的急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行RDW檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭、死亡率方面高RDW組高于低RDW組，提出將RDW作為評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)該類患者住院期間的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

郭斌等[18]發(fā)現(xiàn)RDW及平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）在急性心肌梗死組高于無心肌梗死組，RDW診斷急性心肌梗死靈敏度較高，而MPV特異性較高。分析原因?yàn)樵谛墓δ懿蝗靶募」δ苁軗p和全身炎性反應(yīng)的刺激下，機(jī)體的紅細(xì)胞生成不良及破壞增強(qiáng)，表現(xiàn)為紅細(xì)胞大小不均，需要注意的是，RDW易受其他因素影響，如不均一性貧血等情況，因此，在應(yīng)用RDW輔助診斷急性心肌梗死時(shí)，應(yīng)排除這部分假性升高的情況，故診斷的靈敏度較高。MPV作為血小板平均體積參數(shù)，主要是由于在血栓形成的過程中，隨著血小板的消耗增加，反應(yīng)性地刺激骨髓巨核細(xì)胞活化，產(chǎn)生促凝活性更大的血小板，故診斷的特異性較高。

目前，一些學(xué)者將RDW同炎性因子、心臟超聲檢查聯(lián)合應(yīng)用評(píng)價(jià)急性心肌梗死的預(yù)后。Huang等[19]連續(xù)入選了55例急性心肌梗死行介入術(shù)前的患者進(jìn)行血清鐵結(jié)合力及RDW、IL-6檢查，并通過心臟超聲評(píng)價(jià)6個(gè)月后的左室功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與心功能升高組（左室射血分?jǐn)?shù)值提升＞10%）比較，對(duì)照組的血清鐵結(jié)合力明顯低于升高組，并且隨著TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的增加，血清鐵結(jié)合力進(jìn)一步下降，與IL?6呈負(fù)相關(guān)，而在RDW上并無明顯區(qū)別。認(rèn)為可能與樣本量偏小，存在選擇性偏倚，及未采用盲法有關(guān)。

目前趨于統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為，RDW能較好地預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，然而，RDW與冠心病的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)之間及冠狀動(dòng)脈病變穩(wěn)定性方面的研究規(guī)模較小，結(jié)論不一[13,20]，故仍需要更大規(guī)模的前瞻性研究提供更強(qiáng)的證據(jù)支持。

3 RDW與心律失常

迄今為止最大的RDW與心律失常前瞻性研究，是Adamsson等[21]入選了27 124名健康人群（平均年齡45～73歲，62%為女性），平均隨訪13.6年，1 894名因房顫入院，校正了包括心血管事件、營養(yǎng)攝入、血液系統(tǒng)疾病后，四分位法對(duì)RDW進(jìn)行劃分后發(fā)現(xiàn)RDW高分組發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是低分組的1.33倍，據(jù)此認(rèn)為高分組RDW與房顫的發(fā)生有一定的關(guān)系。分析認(rèn)為心臟通過釋放細(xì)胞外核苷酸及其他調(diào)節(jié)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，紅細(xì)胞攜氧進(jìn)入組織并且在心臟的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而紅細(xì)胞溶解與自由基釋放增加及炎性反應(yīng)相關(guān)，導(dǎo)致血液循環(huán)中的紅細(xì)胞大小不一而造成RDW升高。

Ertas等[22]入選了132例擇期進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，行術(shù)前及術(shù)后當(dāng)天的RDW檢查，發(fā)現(xiàn)與未發(fā)作急性房顫的患者相比較，術(shù)后發(fā)作急性房顫的患者術(shù)前RDW水平更高，而與RDW術(shù)后水平無關(guān)，認(rèn)為術(shù)前RDW＞13.45%是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后新發(fā)房顫的較好指標(biāo)。

在室性心律失常方面，李學(xué)遠(yuǎn)等[23]入選了115例心力衰竭的患者進(jìn)行心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖檢查，其中47例有室性心動(dòng)過速或室性撲動(dòng)、室顫，進(jìn)行分組比較后顯示RDW聯(lián)合NT-proBNP能較好地預(yù)測(cè)充血性心力衰竭患者惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，提示RDW在致死性心律失常患者中的應(yīng)用價(jià)值。

4 RDW與高血壓

Li等[24]入選了513例未經(jīng)藥物治療的原發(fā)性高血壓患者，發(fā)現(xiàn)白蛋白/肌酐比與RDW呈正相關(guān)，日間收縮壓與RDW成反比，ROC曲線顯示RDW能較好地預(yù)測(cè)腎功能狀態(tài)，并認(rèn)為RDW＞12.8%是預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓早期腎損傷的指標(biāo)。分析認(rèn)為炎性反應(yīng)起到關(guān)鍵作用，炎性細(xì)胞因子如IL?6、腫瘤壞死因子（TNF）?β會(huì)抑制紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不等，造成RDW升高。

Tosu等[25]入選了各40例非杓型、杓型高血壓患者及正常對(duì)照組進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)RDW在各組間均有差異，而hs-CRP僅在杓型高血壓組與非杓型高血壓組之間有差異，因此認(rèn)為RDW較hs-CRP預(yù)測(cè)高血壓的變化能力更強(qiáng)、更敏感，并且指出盡管目前RDW在杓型和非杓型高血壓升高的機(jī)制不明，但該研究認(rèn)為RDW在非杓型高血壓中的升高機(jī)制可能為非杓型高血壓患者夜間持續(xù)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致更多的內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致幼稚紅細(xì)胞由骨髓進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不等。

5 相關(guān)機(jī)制

綜上所述，RDW預(yù)測(cè)心血管疾病的可能機(jī)制如下。（1）慢性炎性反應(yīng)：RDW升高與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系可能為前炎癥因子介導(dǎo)的潛在慢性炎癥影響紅細(xì)胞的成熟[1]。（2）氧化應(yīng)激反應(yīng)：Veeranna等研究表明，較強(qiáng)的氧化應(yīng)激可能是RDW升高的另一個(gè)機(jī)制，強(qiáng)氧化應(yīng)激與高心血管事件發(fā)生相關(guān)。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活：心血管疾病的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長期激活可抑制骨髓造血，造成RDW增加[25]。（4）腎功能異常：研究發(fā)現(xiàn)[26]腎小球?yàn)V過率隨著RDW增加而減低，而腎功能異常已被證實(shí)為心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，認(rèn)為RDW對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)作用是通過腎功能這一中間因素介導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)的。

6 小 結(jié)

本綜述討論了關(guān)于RDW在心血管疾病各個(gè)方面的應(yīng)用。然而，要認(rèn)識(shí)到無論怎么進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)，這些研究大部分為回顧性的，不可避免地出現(xiàn)選擇性偏倚，另外，所有的研究均缺乏對(duì)所有人群的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和注冊(cè)，本身都有內(nèi)在的局限性，因此對(duì)建立在該研究的基礎(chǔ)上而得到的結(jié)果的解釋更要謹(jǐn)慎。目前RDW已在常規(guī)體檢中普遍可以獲得，在社區(qū)健康檔案中即可獲得，建立大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究無疑會(huì)為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供一個(gè)簡便、可行的手段。

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（編輯: 周宇紅）

Progress in clinical application of red blood cell distribution width in cardiovascular diseases

WANG Gang, HUA Qi*

(Department of Cardiology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China)

The red blood cell distribution width (RDW) is a measure of the variation of red blood cell (RBC, also known as erythrocytes), which is typically used in combination with mean corpuscular volume to diagnose anemia. Recently, a number of studies have shown that an increased RDW is a strong and independent predictor of prognosis in cardiovascular disease (CVD). Although the mechanism is still unclear, nevertheless, RDW is an easy, inexpensive, and routinely reported test which might supply diagnostic and prognostic information for patients with CVD. This article reviewed the promising progress of RDW application in cardiovascular disease.

red blood cell distribution width; cardiovascular disease; progress

R54

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.02.036

2014?11?10;

2014?11?24

華 琦, E-mail: huaqi5371@medmail.com.cn