何勤 武常芬

冠脈微血管病變的研究進(jìn)展

何勤 武常芬

本文就冠狀動(dòng)脈微血管病變常見(jiàn)的表現(xiàn)類型心臟X綜合征、冠脈慢血流現(xiàn)象和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的臨床特點(diǎn)、病理機(jī)制、治療以及微血管病變?cè)\斷技術(shù)的進(jìn)展進(jìn)行了闡述。

冠狀動(dòng)脈；微血管；心臟X綜合征；慢血流現(xiàn)象；無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

近幾年隨著冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)技術(shù)日益成熟，冠脈微血管病變(coronary microvascular disease，CMD)引起廣泛關(guān)注，它的發(fā)生機(jī)制、診斷、治療、預(yù)后等的研究日益受到重視。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是指由微動(dòng)脈(＜300 μm)、心肌組織毛細(xì)血管(平均8 μm)和微靜脈(＜500 μm)構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)[1]。其中微動(dòng)脈屬于肌性動(dòng)脈，在心外膜下的冠狀動(dòng)脈無(wú)固定狹窄時(shí)，可顯著影響心肌血流灌注，是冠狀動(dòng)脈主要的阻力血管床和心肌代謝場(chǎng)所。其病理機(jī)制尚未完全明確，很多研究提示是多因素共同參與的結(jié)果，包括動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能失調(diào)、炎性反應(yīng)、微血管舒縮功能障礙、冠狀動(dòng)脈微血管重構(gòu)等等。目前最引人關(guān)注的表現(xiàn)類型有心臟X綜合征(Cardiac syndrome X)、冠脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenominon，CSFP)(亦稱Y心臟綜合征)和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。各個(gè)表型的發(fā)病機(jī)制和治療可能有不同的側(cè)重，但目前均無(wú)明確的預(yù)防和治療方法。

1 心臟X綜合征(Cardiac syndrome X)

1.1 臨床特點(diǎn) 心臟X綜合征[2]也稱微血管性心絞痛。是指有典型或不典型的勞力性心絞痛癥狀，心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性或心肌核素掃描顯示心肌缺血證據(jù)而冠狀動(dòng)脈造影正常，冠脈血流儲(chǔ)備降低的一組癥候群。容易在壓力下發(fā)生，多見(jiàn)于年輕或中年女性患者，特別是絕經(jīng)后婦女。心臟X綜合征占心絞痛總數(shù)的10%～15%。

1.2 病理機(jī)制 多通過(guò)微血管功能不良、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等機(jī)制引起[3]。冠脈血流儲(chǔ)備降低是其發(fā)生機(jī)制的特點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)，雖然該類患者心外膜冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄，但給予硝酸甘油等血管擴(kuò)張劑后，冠狀動(dòng)脈血流量無(wú)相應(yīng)增加，提示其冠狀動(dòng)脈最大的血流量與基礎(chǔ)血流量之比下降。冠脈前小動(dòng)脈收縮異常、絕經(jīng)后女性雌激素受體α的表達(dá)、破壞血管內(nèi)皮功能、交感神經(jīng)反應(yīng)性增強(qiáng)以及心理和精神因素均是其重要機(jī)制。

1.3 治療 β受體阻滯劑被認(rèn)為是治療的一線藥物，因其可降低交感神經(jīng)張力，降低心肌耗氧量，從而控制癥狀[4]。他汀類藥物能改善該類患者的內(nèi)皮功能[5]。雌激素治療可使絕經(jīng)后的患者減少發(fā)作頻率，可能與雌激素減弱乙酰膽堿的作用，增加內(nèi)皮相關(guān)的血管擴(kuò)張作用有關(guān)[6]。硝酸酯類藥物和鈣拮抗劑療效均不肯定。

2 慢血流現(xiàn)象

隨著冠狀動(dòng)脈造影檢查的普及，冠脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)[7]逐漸引起了人們注意。CSFP是指除外嚴(yán)重的冠脈狹窄、痙攣、氣體栓塞、溶栓治療后、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后、心功能不全、心臟瓣膜疾病以及某些涉及冠脈微血管的結(jié)締組織疾病等因素，在冠狀動(dòng)脈造影顯示心外膜下冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄或狹窄小于50%，而冠脈內(nèi)前向血流緩慢，遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[8]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)IMI血流2級(jí)，即冠脈造影時(shí)，造影劑在3個(gè)心動(dòng)周期后仍完全充盈遠(yuǎn)端血管。有調(diào)查顯示，冠脈造影中CSFP的發(fā)生率約為7%，且CSFP明顯增加了心梗等心血管事件的發(fā)生率[9]。

2.1 臨床特點(diǎn) 患者多為男性，多發(fā)生于年輕男性吸煙者，靜息性心絞痛常見(jiàn)，經(jīng)常出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀，生活質(zhì)量下降，預(yù)后較差，心電圖可出現(xiàn)類似急性心肌梗死樣改變，心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層心肌現(xiàn)象可發(fā)現(xiàn)可逆性心肌缺血，嚴(yán)重的有急性心肌梗死、心室顫動(dòng)，甚至猝死[10]。

2.2 病理機(jī)制 CSFP機(jī)制與冠狀動(dòng)脈X綜合征不同：冠脈X綜合征以冠脈血流儲(chǔ)備損傷為特征，CSFP卻有著正常，甚至超常的冠脈儲(chǔ)備[11]。侵入性研究表明，與冠脈X綜合征相比，隨著冠狀動(dòng)脈充盈延遲，這些患者其余冠脈阻力異常增高，與“傳統(tǒng)”冠脈X綜合征有顯著不同。并且這些阻力能對(duì)罌粟堿和腺苷諸等血管刺激物質(zhì)和運(yùn)動(dòng)過(guò)程做出正常的反應(yīng)[12]。研究證實(shí)，該類患者存在冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常。對(duì)CSFP患者左室和右室心肌組織的活檢研究發(fā)現(xiàn)，其微血管纖維組織增生、中膜肥厚、內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞退變。有研究[13]將冠脈慢血流組與正常組負(fù)荷試驗(yàn)前后血內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)與NO水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)慢血流組的ET-1與NO釋放失衡，ET-1無(wú)論在靜息還是心臟負(fù)荷狀態(tài)時(shí)均明顯增高，說(shuō)明存在著內(nèi)皮功能障礙。Mangieri E等[14]通過(guò)對(duì)CSF患者雙嘧達(dá)莫負(fù)荷心肌灌注顯像前后的冠狀動(dòng)脈造影對(duì)比研究，證實(shí)微血管功能紊亂導(dǎo)致的微血管阻力增加從而引起CSFP。微血管痙攣也是重要病理因素，Beltrame等[15]在給予CSFP患者T型鈣離子通道阻滯劑mibefradil(僅擴(kuò)張微血管)后，冠狀動(dòng)脈血流明顯改善，證明CSFP患者冠狀動(dòng)脈微血管處于痙攣狀態(tài)Erdogan D等[16]研究顯示CSFP可能是動(dòng)脈粥樣硬化的早期征像。除上述內(nèi)皮功能障礙和微血管功能失調(diào)外，冠脈的解剖因素及心外膜下脂肪的厚度、炎性反應(yīng)、血小板活性與體積異常以及ALDH2基因多態(tài)性可能均與CSFP的發(fā)生有關(guān)[17-19]?？傊珻SFP的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能為多種機(jī)制共同參與的結(jié)果。

2.3 治療 雙嘧達(dá)莫對(duì)管腔直徑小于200 μm的微血管有良好的擴(kuò)張作用，可能有效。有報(bào)道T型鈣離子通道可以改善冠脈的慢血流現(xiàn)象[6]。他汀類藥物具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，可改善其癥狀。

3 無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

3.1 臨床特點(diǎn) 在冠脈閉塞血管再通后，排除了心外膜下冠脈急性閉塞、夾層、血栓形成或痙攣等造成冠脈前向血流減少的因素后，仍有部分心肌組織不能得到充分有效的灌注，冠脈造影顯示無(wú)前向血流或前向血流明顯減慢(TIMI血流≤2級(jí))，這些統(tǒng)稱為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。在急性心肌梗死(AMI)、藥物溶栓、冠脈內(nèi)支架植入術(shù)、冠脈管腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)、動(dòng)脈斑塊消蝕術(shù)后均可能發(fā)生，冠脈再通恢復(fù)血供后，無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率大于30%[20]。

3.2 病理機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)流現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，收縮期有血液回流，收縮和舒張期流速峰值消失，舒張期血流時(shí)間迅速下降，舒張期收縮期速率比減小[21]。目前研究認(rèn)為引起無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制是各種原因引起的心肌缺血再灌注損傷和微血管栓塞所致。心肌缺血缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞腫脹，壓迫微血管，致微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使白介素-6，內(nèi)皮素-1等炎癥因子的釋放增多，而NO等血管活性物質(zhì)的合成釋放減少，致微血管擴(kuò)張減弱或直接引起微血管痙攣；再灌注時(shí)，心肌血擴(kuò)流恢復(fù)，又造成了白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板的趨化、黏附和聚集，造成微小血栓堵塞冠脈微血管。另外，球囊預(yù)擴(kuò)張及支架植入等造成微小血栓及內(nèi)皮碎片的脫落也可堵塞遠(yuǎn)端冠脈微血管[22]。

3.3 治療 目前還沒(méi)有明確的方法可以預(yù)防或改善無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)ST段抬高的急性心肌梗死直接行急診PCI患者，做血栓切除術(shù)，同時(shí)用濾器，可防止微小血栓栓塞[23]，同時(shí)在直接PCI前給予高劑量氯比格雷負(fù)荷劑量600 mg和大劑量他汀類藥物，冠脈內(nèi)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班等方法可預(yù)防無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[24]。

4 冠脈微血管病變的診斷

4.1 冠脈造影的TIMI心肌灌注分級(jí)(TIMI myocardial perfusion grades，TMPGs) TIMI血流分級(jí)為心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)在臨床試驗(yàn)中，用冠狀動(dòng)脈造影方法評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈再灌注的標(biāo)準(zhǔn)，TIMI血流分級(jí)有重要臨床意義，急性心肌梗死(AMI)時(shí)再灌注的程度和速度與病死率顯著相關(guān)。但該指標(biāo)主要由觀察者主觀判斷，重現(xiàn)性較差。TMPGs是評(píng)價(jià)微血管灌注的一項(xiàng)新指標(biāo)。即冠脈造影時(shí)，通過(guò)觀察造影劑進(jìn)入心肌的時(shí)間以及排空時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)心肌組織灌注水平，并可獨(dú)立于年齡、性別、入院時(shí)心率、TGFs、CTFCs等，作為30 d死亡的預(yù)測(cè)因子，也是長(zhǎng)期死亡評(píng)價(jià)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25]。

4.2 磁共振現(xiàn)象(cardic mgnetic resonance，AMR)該技術(shù)的特點(diǎn)使微循環(huán)可視化，可能成為評(píng)價(jià)微循環(huán)障礙最有希望的技術(shù)之一。晚增強(qiáng)成像(late gadolinium enhancement，LEG)可顯示不可逆的受損心肌，微循環(huán)障礙時(shí)，由于進(jìn)入受損微血管的對(duì)比劑降低非常緩慢，LGE圍繞著低信號(hào)區(qū)域。通過(guò)檢測(cè)注射對(duì)比劑1～5 min后及10～15 min后LGE的信號(hào)強(qiáng)度可判斷是否存在微循環(huán)障礙，10～15 min后LEG圖像范圍可反映微循環(huán)障礙的區(qū)域[26]。

4.3 心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE) 該技術(shù)是通過(guò)向周圍靜脈或冠脈內(nèi)注射微泡造影劑，應(yīng)用超聲技術(shù)采集微氣泡背向散射信號(hào)，定量分析心肌微循環(huán)灌注量，從而診斷微循環(huán)障礙。

4.4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(positron emission tomography，PET) 該技術(shù)科可檢查局部心肌循環(huán)及血流儲(chǔ)備，由腺苷等介導(dǎo)最大冠脈血流。

4.5 微血管阻力值數(shù) 由于冠脈壓力與受損冠脈血流的平方呈函數(shù)關(guān)系，故即冠脈收縮壓×平均充血時(shí)間可粗略估算出微血管阻力指數(shù)[27]。

4.6 冠脈血流儲(chǔ)備 靜息血流充血峰值的比率，利用心臟超聲進(jìn)行測(cè)定，是評(píng)價(jià)冠脈微血管功能的重要指數(shù)之一。但由于受到血流動(dòng)力學(xué)和心功能等的影響，有一定的局限性[28]。

4.7 血清骨保護(hù)素 Ayhan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，冠脈微循環(huán)障礙的患者血清骨保護(hù)素水平較沒(méi)有發(fā)生微循環(huán)障礙者明顯升高，提升血清骨保護(hù)素可能是冠脈微循環(huán)障礙的指標(biāo)之一。

冠狀動(dòng)脈微血管病變?cè)谛难芗膊∨R床實(shí)踐中愈來(lái)愈受到重視，目前其絕大部分結(jié)論僅僅限于臨床經(jīng)驗(yàn)和推斷，迫切需要對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管病變病理機(jī)制、治療、診斷進(jìn)行詳盡的研究，以提高對(duì)心血管疾病的防治水平，減少心血管事件的發(fā)生。

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2015-01-13)

1005-619X(2015)07-0692-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.07.008

266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院門(mén)診部

通迅作者：武常芬