王自然 崔言森 雷紅艷 鄭 梅 楊代群 孫全余

1.山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院急診科，山東臨沂 276001；2.山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院影像科，山東臨沂 276001

血栓彈力圖（thrombelastogram）是血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，是目前觀察和研究血液凝固狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的有效指標(biāo)。血栓彈力圖對(duì)于一些血栓栓塞性疾病、血小板異常性疾病、凝血因子缺陷性疾病、纖溶亢進(jìn)性疾病和出血性疾病具有一定的診斷價(jià)值[1-2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于局部腦動(dòng)脈急性栓塞引起的疾病，目前阿替普酶超早期溶栓是治療AIS 的有效方法[3]，但對(duì)于阿替普酶溶栓后患者血凝狀態(tài)的變化研究較少，本研究應(yīng)用血栓彈力圖對(duì)AIS 患者阿替普酶溶栓前后血凝狀態(tài)進(jìn)行測(cè)定，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年12 月～2015 年4 月山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院急診住院治療的AIS 阿替普酶溶栓患者40 例， 均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。 其中男22 例，女18 例，年齡35～79 歲，平均60.58 歲。 入選標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)病至就診用藥時(shí)間在4.5 h 以?xún)?nèi)； ②臨床表現(xiàn)為缺血性腦卒中癥狀，并有比較嚴(yán)重的腦功能損害的臨床體征，且損害體征持續(xù)存在1 h 以上；③經(jīng)急診影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死的影像表現(xiàn)；④患者或家屬同意并簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3 個(gè)月有腦梗死或心肌梗死史以及顱腦創(chuàng)傷史患者或近3 周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血；②近2 周內(nèi)進(jìn)行過(guò)大型外科手術(shù)；③近1 周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺或體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血；④血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L 或血糖＜2.7 mmol/L；⑤收縮壓＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mmHg；⑥既往有顱內(nèi)出血和嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿?。虎咭芽诜鼓幥覈?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5 或48 h 內(nèi)接受過(guò)肝素等藥物治療（活化部分凝血活酶時(shí)間超過(guò)正常范圍）；⑧不合作患者[5]。

1.2 主要儀器及試劑

血栓彈力儀（血栓彈力圖-5000，HaemoscopeCorp，美國(guó)）；阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20020034）；枸櫞酸鈉抗凝管（上?？迫A公司）；配套進(jìn)口試劑高齡土促進(jìn)劑（Kaolin）及原廠質(zhì)控（Control）。

1.3 研究方法

所有符合溶栓條件的患者均靜脈注射阿替普酶溶栓治療，阿替普酶用量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在1 min 內(nèi)靜脈推注，后再將剩余的阿替普酶藥液靜脈泵入， 時(shí)間應(yīng)在1 h 內(nèi)完成，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

在進(jìn)行靜脈注射阿替普酶前抽血檢測(cè)普通血栓彈力圖， 藥物注射治療完成后1、3、12 h 再次進(jìn)行血栓彈力圖普通檢測(cè)，通過(guò)血栓彈力圖自動(dòng)描記和測(cè)定橫向時(shí)間值和縱向振幅值，得出血栓彈力圖。

1.4 觀察指標(biāo)及意義

血栓彈力圖測(cè)定的數(shù)值有多項(xiàng)， 本實(shí)驗(yàn)主要觀察：①R 值（凝血反應(yīng)時(shí)間），是指血標(biāo)本從開(kāi)始檢測(cè)到纖維蛋白形成所需的時(shí)間， 主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長(zhǎng)，因血液呈高凝狀態(tài)而縮短，正常范圍：5～10 min。 ②K 值（凝血形成時(shí)間）， 從凝血開(kāi)始至血栓彈力圖描記圖振幅達(dá)到2 mm 的時(shí)間，K 相當(dāng)于凝血酶生成時(shí)間， 表示凝血塊的形成速度，反映了凝血的動(dòng)力狀態(tài)，影響血小板功能及纖維蛋白原的抗凝劑都能延長(zhǎng)K。正常范圍：1～3 min。 ③Angle 角（α 值，凝固角），是從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率及凝血酶形成的速度，也反映纖維蛋白原和血小板的功能；α 值越大， 則纖維蛋白形成越快，正常范圍：53°～72°。 ④MA 值（兩側(cè)曲線最寬距離或稱(chēng)最大振幅），反映血凝塊絕對(duì)強(qiáng)度，相當(dāng)于血栓的最大堅(jiān)固度，主要受纖維蛋白及血小板質(zhì)量和數(shù)量的影響，其中血小板的作用比纖維蛋白大。 正常范圍：50～70 mm[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行處理， 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AIS 患者靜脈溶栓前血液均呈高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)為R 值減小，K 值、MA 值、Angel 角均正常；但溶栓后1 h 時(shí)各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)值變化明顯，主要表現(xiàn)為R、K值較前增加，MA 值、Angel 角減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；溶栓后3、12 h 時(shí)血栓彈力圖各項(xiàng)指標(biāo)值接近溶栓前所測(cè)的結(jié)果，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。 典型血栓彈力圖見(jiàn)圖1～4。

表1 溶栓前后血栓彈力圖比較（±s）

表1 溶栓前后血栓彈力圖比較（±s）

注：與溶栓前比較，*P ＜0.05

時(shí)間 R 值（min） K 值（min） Angel 角（°） MA 值（mm）溶栓前溶栓后1 h溶栓后3 h溶栓后12 h 4.2±0.4 4.9±0.7*4.5±1.0 4.3±0.7 1.7±0.3 1.9±0.6*2.0±0.9 1.8±0.5 64.0±4.3 63.8±7.1*63.7±7.1 65.2±5.8 62.3±3.8 55.9±5.4*60.0±6.0 59.7±5.1

圖1 典型腦梗死病例1

圖2 典型腦梗死病例2

圖3 典型腦梗死病例3

圖4 典型腦梗死病例4

3 討論

血栓彈力圖最早在1948 年由Harter 提出[7-8]，在20 世紀(jì)60 年代中期傳入我國(guó)，國(guó)內(nèi)最早由沈迪[8]對(duì)我國(guó)正常人的血栓彈力圖進(jìn)行檢查，血栓彈力圖在早期主要用于器官移植及監(jiān)測(cè)肝素類(lèi)藥物抗凝療效。近年又進(jìn)行了改良，改良后的血栓彈力圖可以排除肝素的影響，并增加了敏感性和重復(fù)性，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)于血栓的監(jiān)測(cè)有了更可靠的依據(jù)。 血栓彈力圖儀是一種從血小板聚集、凝血、纖維蛋白溶解等整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程來(lái)監(jiān)測(cè)凝血過(guò)程的分析儀，其原理是基于凝血過(guò)程的最終結(jié)果為形成血凝塊，而血凝塊的物理性質(zhì)決定其是否有正常的凝血功能[9-11]。 血栓彈力圖能夠以圖形顯示的方法完整地監(jiān)測(cè)從最初前凝血物質(zhì)激活和纖維蛋白形成、通過(guò)纖維蛋白交互連接和血塊凝縮、 到最后血塊溶解的血凝塊形成的全部過(guò)程， 并通過(guò)20 個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)對(duì)凝血的全過(guò)程進(jìn)行描述，是反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，較常規(guī)的方法更接近于體內(nèi)凝血的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[12-14]，能夠客觀反映出全血的整個(gè)凝血過(guò)程，是檢測(cè)凝血系統(tǒng)是否紊亂的可靠指標(biāo)[15]。 血凝狀態(tài)的變化主要受纖維蛋白的形成速度、溶解狀態(tài)、血凝塊的堅(jiān)固性、彈力度等影響[16]。 通過(guò)數(shù)值R 值、K 值、Angel 角、MA 可以反映纖維蛋白形成時(shí)間、凝血塊形成速度、大小、強(qiáng)度，因而血栓彈力圖可以反映血液的凝固狀態(tài)。 AIS 是由于血液黏稠度的增高、斑塊脫落、腦動(dòng)脈管腔狹窄等因素而引起的局部腦組織急性缺血缺氧以致壞死而導(dǎo)致急性神經(jīng)功能障礙的疾病，若能在極短的時(shí)間內(nèi)解除阻塞的血管恢復(fù)AIS 局部的血液供應(yīng)，可以最大限度地挽救半暗帶是治療AIS 的主要目的[17]。 目前靜脈溶栓使用的藥物為阿替普酶和尿激酶， 其能夠溶解血栓，使閉塞血管再通并恢復(fù)血流，從而挽救處于可逆性損傷狀態(tài)的半暗帶組織[18]。

阿替普酶作為一種糖蛋白，是一種針對(duì)纖維蛋白特異性較強(qiáng)的溶栓制劑，通過(guò)其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，可直接激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。 當(dāng)靜脈給予時(shí)，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活性狀態(tài)。 一旦與纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解[19]。 因此早期靜脈給予阿替普酶能夠及時(shí)與血栓中纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，最大限度地溶解血栓，恢復(fù)局部血流，挽救半暗帶。 阿替普酶對(duì)AIS 患者溶栓的治療效果已得到多項(xiàng)研究證實(shí)[16-20]，本研究結(jié)果顯示，溶栓前AIS 患者存在著高凝狀態(tài)，與以往的許多研究一致[18-22]，但靜脈注射阿替普酶后1 h 檢測(cè)的血栓彈力圖結(jié)果顯示，高凝狀態(tài)略有緩解，有的患者血栓彈力圖檢測(cè)指標(biāo)達(dá)到正常范圍， 說(shuō)明阿替普酶能夠降低AIS 的血凝狀態(tài)。但在隨后的3 h 及12 h 檢測(cè)結(jié)果顯示與溶栓前檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯差異，可能與阿替普酶的半衰期較短有關(guān)，說(shuō)明隨著時(shí)間的延長(zhǎng)、藥物在肝內(nèi)的代謝，藥物在血內(nèi)基本完全清除，血液又回到高凝狀態(tài)，這提示我們應(yīng)該繼續(xù)使用抗凝藥物，以減少血栓的形成。同時(shí)筆者在研究中檢測(cè)了部分患者溶栓后的阿司匹林抑制率達(dá)標(biāo)，可能提示患者溶栓前已經(jīng)服用抗血小板藥物如阿司匹林等，且這一部分患者并未出現(xiàn)溶栓常見(jiàn)的出血轉(zhuǎn)換等并發(fā)癥，這是否提示我們?nèi)芩ê蟾鶕?jù)彈力圖能否及早地服用抗血小板藥物而不是24 h 后（溶栓指南要求溶栓24 h 后應(yīng)用抗血小板藥物），這有待于進(jìn)一步研究。 本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，血栓彈力圖能夠檢測(cè)AIS 阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態(tài)的變化，對(duì)AIS 患者的血凝狀態(tài)判斷具有重要意義，能夠指導(dǎo)臨床溶栓后用藥，了解溶栓后是否有出血轉(zhuǎn)換傾向。對(duì)于溶栓后仍處于高凝狀態(tài)或幾小時(shí)后恢復(fù)為高凝狀態(tài)者， 能否及早應(yīng)用而不是24 h 后應(yīng)用抗血小板藥物（如阿司匹林）尚待進(jìn)一步研究。

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