蘇劍鋒， 江 偉， 楊 靜

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541001）

活血降脂保肝湯對非酒精性脂肪肝大鼠肝組織Nrf2、PKB表達的影響

蘇劍鋒， 江 偉*， 楊 靜

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林541001）

目的探討活血降脂保肝湯對非酒精性脂肪肝大鼠的保肝降脂作用及該藥方在治療過程中可能的作用機制。方法將健康雄性SD大鼠60只隨機分為6組，即正常組，模型組，活血降脂保肝湯低、中、高劑量組，強肝片組。除正常組外，其余各組給予高脂飲食。于第12周末采集血清標本檢測各組大鼠天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、甘油三酯 （TG）、總膽固醇 （TC）水平，以及觀察大鼠肝組織病理變化、核因子相關(guān)因子-2（Nrf2）、蛋白激酶B（PKB）的表達情況。結(jié)果與正常組比較，模型組TC、TG、ALT、AST均顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與模型組比較，中藥各劑量組及強肝片組TC、TG、ALT、AST水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）；免疫組化檢測結(jié)果顯示：與正常組比較，模型組Nrf2表達水平升高，PKB表達水平降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與模型組比較，中藥各劑量組及強肝片組Nrf2、PKB表達顯著增強，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01），并以中藥高劑量組尤為明顯。大鼠肝臟病理切片顯示活血降脂保肝湯可明顯減輕肝細胞腫脹、脂肪變性及炎癥細胞浸潤。結(jié)論活血降脂保肝湯具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，有效逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝模型大鼠肝組織脂肪變性的程度，改善大鼠血脂、肝功能，并上調(diào)組織中Nrf2、PKB表達的作用.這可能是其防治非酒精性脂肪肝病的作用機制之一。

活血降脂保肝湯；非酒精性脂肪肝；Nrf2；PKB

非酒精性脂肪肝病 （NAFLD）是一種無過量飲酒史，排除其他有明確損肝因素所導(dǎo)致的肝細胞脂肪變性、脂肪貯積并以肝細胞脂肪性變、氣球樣變、彌散性肝小葉輕度炎性反應(yīng)或肝中央靜脈、肝竇周圍膠原沉積等為臨床病理特征的慢性肝臟疾病臨床綜合征。隨著我國經(jīng)濟水平高度發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)的變化及生活水平的不斷改善，NAFLD的患病率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，并呈現(xiàn)出低齡化傾向。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計，我國廣州、上海成人NAFLD患病率分別約為15%和17%，廣東青少年患病率約為13%。在過去的7～10年間，成年人NAFLD患病率增在我國發(fā)達地區(qū)加了一倍［1］。目前，作為我國僅次于病毒性肝炎的第二大肝病的NAFLD，也被公認為我們國家越來越嚴重的慢性肝臟疾病問題，嚴重危害著人們的健康［2］，正因如此，對于NAFLD防治的研究有著較為重要的意義。

活血降脂保肝湯是廣西名中醫(yī)江偉教授根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合了臨床大量經(jīng)驗對 “活血降脂湯［3］（主要成分白術(shù)、地龍、川芎、赤芍、丹參等）”進行研究改良得之?；钛抵８螠越∑?、祛濕化痰、活血化瘀為主要治療原則，藥方中丹參、山楂、赤芍、田七、澤瀉散結(jié)化瘀、活血利濕，黃芪、五味子補益脾氣，川芎活血行氣。綜觀全方，諸藥合用，健脾、祛濕、化淤、消積之功彰顯益彰，共奏脾運得健，肝體得養(yǎng)，肝用得暢，邪去正安之目的。本實驗研究擬用高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD模型，研究活血降脂保肝湯對NAFLD模型大鼠血脂、肝功能、Nrf2、PKB及肝臟病理形態(tài)的影響，探討其降脂保肝作用及可能的作用機制，以期為該方在臨床治療NAFLD中提供科學(xué)理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 健康SD雄性大鼠 （SPF級）8周齡60只，體質(zhì)量150～200 g，購于廣西醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心（合格證號SC桂2009-0002）。

1.1.2 主要藥物及試劑 活血降脂保肝湯免煎劑 （丹參10 g、山楂10 g、赤芍10 g、黃芪10 g、澤瀉10 g、川芎10 g、五味子10 g、田七6 g），購于桂林市中醫(yī)院中藥房；強肝片 （陜西永壽制藥有限責(zé)任公司，國藥準字Z20060401）；高脂飼料，源于對楊坤等［4］高脂飼料配比進行改良，72%基礎(chǔ)飼料+10%玉米油 （中糧食品營銷有限公司）+10%豬油 （自備）+3%膽固醇 （阿拉丁試劑上海有限公司，批號C104028）+5%蔗糖，由桂林醫(yī)學(xué)院實驗動物中心制備；Nrf2、PKB兔抗鼠多克隆抗體，購于ImmunoWay Biotechno1ogy Company公司；SP-9001二步法免疫組化試劑盒 （北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。

1.2 實驗方法

1.2.1 造模方法與動物分組 自由進食進水，實驗室條件大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機數(shù)字表隨機分為6組，即正常組，模型組，活血降脂保肝湯低、中、高劑量組，強肝片組，每組10只。正常組予普通飼料喂養(yǎng)，其他組均予高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)NAFLD模型。

1.2.2 給藥方法 各給藥組2周后開始按大鼠的體質(zhì)量進行藥物干預(yù)。活血降脂保肝湯按等效臨床劑量和體表面積公式［5］計算，活血降脂保肝湯低、中、高劑量組 （予以中藥方免煎劑，質(zhì)量濃度為2.4 g/m L）。強肝片組按67 mg/kg灌胃，正常組及模型組每日一次給予1 mL/100 g生理鹽水灌胃，各組實驗動物在實驗室飼養(yǎng)條件下，每2周稱體質(zhì)量1次，并調(diào)整用藥劑量。

1.2.3 取材 給藥至第12周末 （標本采集前禁食不禁水12 h），大鼠以10%水合氯醛 （0.35 mL/100 g）溶液經(jīng)腹腔內(nèi)注射麻醉，腹主動脈取血，離心分離血清，-20℃保存?zhèn)溆谩Ｃ擃i椎處死大鼠，立即摘取肝臟，4℃冰浴滅菌生理鹽水沖洗，濾紙吸干，稱量肝臟質(zhì)量。取相同部位肝右葉組織用10%甲醛溶液固定。

1.2.4 檢測指標及方法

1.2.4.1 血清生化指標的檢測 采用全自動生化分析儀分別對大鼠血清中AST、ALT、TG、TC等進行檢測。

1.2.4.2 免疫組化法檢測肝組織Nrf2、PKB表達 采用二步法，按試劑盒操作說明書進行，陰性對照用PBS代替一抗，細胞胞質(zhì)或胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒則為陽性表達，每張組織切片選取5個高倍鏡視野 （×400）進行實驗觀察，結(jié)果用Image-p1us 6.0軟件進行圖像半定量分析，測定各實驗組大鼠肝組織Nrf2、PKB陽性目標積分光密度，光密度值約高，Nrf2、PKB表達就越強。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行實驗數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差 （）表示，組間用單因素方差分析（one way-ANOVA）進行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般情況 正常組大鼠毛色光澤，飲食、排泄物較正常，性情溫順，對外界刺激反應(yīng)靈敏。模型組大鼠體毛發(fā)黃而干枯，體型肥胖，大便油膩感，對外界刺激反應(yīng)遲鈍，容易激惹。各藥物干預(yù)組大鼠一般情況介于正常組和模型組大鼠之間。實驗結(jié)束時，為判定造模是否成功而處死的5只實驗大鼠以外，另有2只大鼠因灌胃給藥過程中操作不當或不能耐受等原因而死亡。

2.2 大鼠體質(zhì)量、肝質(zhì)量變化 與正常組相比，中藥低劑量組、模型組大鼠的體質(zhì)量升高明顯 （P＜0.01）；與模型組相比，各治療組大鼠的肝質(zhì)量、體質(zhì)量均有不同程度下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01），其中以中藥高劑量組的體質(zhì)量、肝質(zhì)量下降較為明顯。具體見表1。

2.3 大鼠血清生化指標的變化

2.3.1 大鼠血清總膽固醇 （TC）和甘油三酯 （TG）濃度

與正常組相比，模型組、中藥低劑量組血清TG、TC的含有量顯著增高 （P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組的大鼠血清TC、TG均有明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其中以中藥高劑量組效果最佳，見表2。

表1 各組大鼠體質(zhì)量、肝質(zhì)量變化的比較 （）

表1 各組大鼠體質(zhì)量、肝質(zhì)量變化的比較 （）

注：與模型組比較，★★P＜0.01；與正常組比較，△△P＜0.01

/g正常組組別 動物數(shù) 體質(zhì)量/g 肝質(zhì)量10 367.95±23.98 8.74±0.67模型組 8 433.31±18.09△△ 14.26±1.50△△中藥低劑量組 9 399.48±16.89△△★★12.31±1.45△△★★中藥中劑量組 9 374.76±22.70★★ 10.16±0.88★★中藥高劑量組 8 370.99±23.35★★ 9.59±1.25★★強肝片組 9 372.53±22.41★★ 10.18±1.23★★

表2 各組大鼠血清TG、TC的比較（）

表2 各組大鼠血清TG、TC的比較（）

注：與模型組比較，★★P＜0.01；與正常組比較，△△P＜0.01

組別 動物數(shù) TG/（mmo1·L-1） TC/（mmo1·L-1）10 0.75±0.13 1.75±0.15模型組 8 1.21±0.18△△ 2.64±0.23△△中藥低劑量組 9 0.98±0.10★★△△ 2.04±0.16△△★★中藥中劑量組 9 0.86±0.15★★ 1.93±0.13★★中藥高劑量組 8 0.79±0.13★★ 1.85±0.15★★強肝片組 9 0.89±0.11★★ 1.90±0.14正常組★★

2.3.2 大鼠血清中ALT、AST變化 與正常組比較，模型組、中藥低劑量組血清ALT、AST明顯升高，有顯著性差異 （P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組的ALT、AST比較明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）；并以中藥高劑量組表現(xiàn)較為顯著。見表3。

表3 各組大鼠血清ALT、AST變化的比較（）

表3 各組大鼠血清ALT、AST變化的比較（）

注：與模型組比較，★★P＜0.01；與正常組比較，△△P＜0.01

組別 動物數(shù) ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1）10 40.02±6.29 133.35±7.91模型組 8 69.66±5.27△△ 229.37±28.67△△中藥低劑量組 9 58.56±5.31△△★★ 188.92±16.41△△★★中藥中劑量組 9 45.20±4.71★★ 147.65±6.81★★中藥高劑量組 8 43.20±4.10★★ 145.21±4.92★★強肝片組 9 45.80±4.16★★ 148.10±6.22正常組★★

2.4 HE染色觀察大鼠肝臟的組織形態(tài)學(xué) （×400） 正常組：大鼠肝組織結(jié)構(gòu)清晰完整，中央靜脈分布均勻；小葉結(jié)構(gòu)完整；肝細胞沿著肝竇排列整齊，呈放射狀分布，大小一致，胞核結(jié)構(gòu)居中清晰，肝細胞索排列整齊。模型組：大鼠肝組織呈彌漫性脂肪變性，肝細胞索不可見，肝小葉結(jié)構(gòu)明顯破壞；肝細胞腫脹、大小不均，細胞核居邊，大量大小不等的脂滴擠滿了胞漿，肝細胞內(nèi)可見散在多個脂滴彼此融合形成較大的脂滴?；钛抵８螠邉┝拷M：肝小葉結(jié)構(gòu)完整；肝細胞索整齊排列；肝小葉周邊見少數(shù)氣球樣脂肪變性，細胞內(nèi)胞漿豐富，細胞核大小正常，位置居中。見圖1。

2.5 肝細胞Nrf2、PKB免疫組化圖像分析 Nrf2陽性蛋白在肝細胞胞漿顯色為棕黃色顆粒，PKB陽性蛋白陽性表達主要分布于中央靜脈周圍肝細胞胞漿以及部分內(nèi)皮細胞有棕黃色顆粒沉著。在正常組大鼠肝細胞胞漿中有少量的Nrf2表達，呈弱陽性表達，PKB正常表達。與正常組比較，模型組中Nrf2表達稍見增強，PKB表達稍有減弱，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。分別與正常組、模型組比較各給藥組Nrf2、 PKB陽性表達明顯增強 （P＜0.01，P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4，圖2、3。

圖1 大鼠肝臟的組織HE染色 （×400）

表4 大鼠肝組織Nrf2免疫組化圖像分析比較（）

表4 大鼠肝組織Nrf2免疫組化圖像分析比較（）

注：與模型組比較，★P＜0.05，★★P＜0.01；與正常組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

積分光密度值正常組組別 動物數(shù) Nrf2積分光密度 PKB 10 0.334±0.024 0.354±0.027模型組 8 0.363±0.037 0.325±0.026中藥低劑量組 9 0.406±0.040△△★ 0.391±0.037★★△中藥中劑量組 9 0.424±0.039△△★★ 0.446±0.037★★△△中藥高劑量組 8 0.460±0.038△△★★ 0.486±0.039★★△△強肝片組 9 0.422±0.026△△★★ 0.436±0.041★★△△

圖2 免疫組化（S-P）檢測實驗大鼠肝組織中Nrf2表達（×400）

圖3 免疫組化（S-P）檢測實驗大鼠肝組織中PKB表達（×400）

3 討論

目前無論是有關(guān)NAFLD的預(yù)防、發(fā)病機制及治療的研究都已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點，但NAFLD發(fā)病機制較復(fù)雜，迄今仍未完全清楚。祖國中醫(yī)學(xué)中沒有非酒精性脂肪肝的記載，把本病歸屬于 “積證”“脅痛”“痰證”“肥氣病”等范疇，最早記載見于 《難經(jīng)》：“肝之積，名曰肥氣”。中醫(yī)認為NAFLD多與過食肥甘厚味，或勞逸失度，或素體肥胖，或外感濕熱毒邪，或情志失調(diào)，或久病體虛等導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運，清濁不分，氣血不暢，進而痰濁內(nèi)蘊，濕邪內(nèi)生，氣機瘀滯，瘀阻肝絡(luò)。痰濁、瘀血、濕熱、氣滯相互交結(jié)而發(fā)于本病。肝失疏泄、脾失健運共同成為脂肪肝形成的病理基礎(chǔ)。痰濕、血瘀是形成本病的主要病理變化，也是其發(fā)病的重要因素。因此，活血化瘀、祛濕化痰可作為本病的基本治則。

在NAFLD發(fā)病過程中，1998年Day等提出“二次打擊”學(xué)說［6］，認為肝臟的一次打擊造成肝細胞內(nèi)大量脂質(zhì)沉積及血清中游離脂肪酸 （FFA）含有量增多，當體內(nèi)FFA含有量增多超過機體對其清除能力時導(dǎo)致機體的氧化應(yīng)激 （OS）及抗氧化能力失衡，在此基礎(chǔ)上持續(xù)的胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化、細胞因子損傷、糖脂代謝紊亂等作用則為二次打擊，在肝臟脂肪沉積發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2、PKB與非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2具有高度保守的堿性亮氨酸拉鏈構(gòu) （bZIP），屬于亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族成員，分子質(zhì)量約為66 000。它最初是由Moip［7］等作為結(jié)合在β-珠蛋白基因啟動子NF-E2重復(fù)序列的因子被克隆出來，Nrf2在體內(nèi)普遍存在，如肺臟、腸道、腎臟、肝臟等，在組織、細胞防御氧化應(yīng)激過程中具有調(diào)節(jié)因子的重要作用，通過與上游的抗氧化反應(yīng)元件 （ARE）的結(jié)合之后，調(diào)控抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄活性及下游ARE依賴的Ⅱ相解毒酶，包括血紅素氧合酶 （HO-1）、谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶 （SOD）和過氧化氫酶 （CAT）等［8］，保護細胞、組織免受毒害。Nrf2參與組織、細胞防御氧化應(yīng)激過程，通常情況下，OS抑制E3泛素化作用的連接酶活化，進而激活Nrf2，其表達隨之上調(diào)，激活依賴Nrf2的基因轉(zhuǎn)錄。一旦Nrf2表達發(fā)生障礙，細胞對OS的不耐受或耐受性以此減低，OS的負面效應(yīng)贈大，細胞功能防御機能亦受抑制，嚴重時可引起死亡［9］。Nrf2對肝臟也有著多方面的影響，如解毒、調(diào)節(jié)肝臟的代謝、促進肝細胞再生，在脂肪肝、肝損傷、肝纖維化甚至肝癌等方面也具有保護作用［10］。研究［11］證明：敲除Nrf2之后，肝細胞炎癥細胞浸潤及肝臟脂質(zhì)沉積加劇，肝臟氧化應(yīng)激水平升高，進而增加JNK磷酸化水平而降低IRS-1酪氨酸磷酸化水平，加速小鼠肝臟胰島素抵抗的發(fā)生，最終導(dǎo)致了NAFLD發(fā)生、發(fā)展。

蛋白激酶B（PKB/AKT）是原癌基因C-akt的表達產(chǎn)物，也稱PKB/AKT，是胰島素信號通路磷脂酰肌醇3-激酶 （PI-3K）途徑中起關(guān)鍵信號分子作用。在肝臟中，至少有3種亞型：AKT1/PKBα，AKT2/PKBβ，AKT3/PKBγ，主要集中于中央靜脈周圍。PKB在結(jié)構(gòu)組成上有三個功能結(jié)構(gòu)域：C末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域、N末端的PH域和中間的激酶/催化結(jié)構(gòu)域。PH結(jié)構(gòu)域可以介導(dǎo)與脂類之間的相互作用。在胰島素誘導(dǎo)下，磷脂酰肌醇3-激酶 （PI-3K）途徑中的上游信號逐級活化，磷酸化PKB的Thr308和Ser473位點隨之活化，從膜上脫落下來，下游的信號蛋白活化或受到抑制，從而介導(dǎo)蛋白質(zhì)合成、糖原合成、糖酵解、葡萄糖轉(zhuǎn)運、脂質(zhì)合成等代謝效應(yīng)［12］。研究證明［13-14］，高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝病存在氧應(yīng)激，氧化應(yīng)激激活I(lǐng)KKβ炎癥途徑釋放細胞核因子NFKB，同時使PI3K/PKB信號通路受阻，影響PKB的表達，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑障礙致使肝臟細胞受損。本研究結(jié)果顯示，NAFLD模型組的Nrf2的表達的升高，PKB表達的降低提示與NAFLD的發(fā)生有一定的聯(lián)系，經(jīng)活血降脂保肝湯治療后，Nrf2、PKB的表達均高于模型組，表明該中藥方對NAFLD的肝細胞損傷有較好的修復(fù)作用，其作用機制可能與激活Nrf2、PKB的表達，從而誘發(fā)肝細胞抗氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化的保護機制，阻止了NAFLD的發(fā)展。ALT、AST均屬于非特異性細胞內(nèi)功能酶，作為衡量肝功能的重要指標，活血降脂保肝湯能明顯降低NAFLD模型大鼠血清中TG、TC、ALT、AST的水平，說明其在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、保護肝功能、改善血脂方面具有良好的治療作用；活血降脂保肝湯有效干預(yù)大鼠非酒精性脂肪肝模型，進一步證實用藥后肝組織修復(fù)及抗損傷能力增強，把Nrf2、PKB作為一個治療靶點運用于NAFLD的治療，將可能為臨床治療NAFLD開發(fā)提供了一定的理論依據(jù)和可行的思路。當然該方劑防治NAFLD可能是多層次、多途徑、多環(huán)節(jié)不同藥理作用交匯調(diào)控的結(jié)果，有關(guān)詳細機制仍有必要作進一步的探討和研究。

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R285.5

B

1001-1528（2015）08-1828-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.044

2014-03-31

廣西自然科學(xué)基金項目 （2014GXNSFBA402001）

蘇劍鋒，男，碩士。Te1：18377332572，E-mai1：doctorsif@163.com

*通信作者：江 偉 （1951—），男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向為消化系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)。Te1：13481398590，E-mai1：weijiang7802@163.com