蔡江怡 邵紹豐 程斌 謝輝

兩種藥物膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎的臨床療效觀察

蔡江怡 邵紹豐 程斌 謝輝

目的 觀察并比較透明質(zhì)酸鈉、堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（BPS/IC）的臨床療效。方法 將63例BPS/IC患者按隨機(jī)單盲的原則分成A、B兩組，A組32例，B組31例。A組患者予膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉40m l；B組予膀胱灌注堿化利多卡因聯(lián)合肝素治療，即用5%碳酸氫鈉10m l、2%利多卡因10m l、肝素鈉2.5萬(wàn)U和0.9%氯化鈉15m l的混合液行膀胱灌注。兩組均保留40～60m in，每周2次，4周后改為每周1次，共16次。觀察兩組患者用藥前及用藥開(kāi)始后4、12周時(shí)的O’Leary-Sant平均癥狀評(píng)分（ICPI）、問(wèn)題評(píng)分（ICSI）及生活質(zhì)量評(píng)分（QOL），并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組患者治療開(kāi)始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL評(píng)分均有明顯改善，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。治療4周后兩組的ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降分值比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但治療12周后A組的ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降分值較B組更為明顯（均P＜0.05）。所有患者治療過(guò)程中均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC患者的臨床癥狀，而透明質(zhì)酸鈉療效更為顯著。

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎 肝素 利多卡因 透明質(zhì)酸鈉

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（BPS/IC）是一種以尿頻、尿急、膀胱充盈受限、盆腔疼痛為主要表現(xiàn)的慢性非細(xì)菌性膀胱炎癥。對(duì)于許多BPS/IC患者，疼痛和尿頻癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。但因發(fā)病機(jī)制尚未明確，BPS/IC缺乏有效的治療方法，現(xiàn)有的治療方案臨床效果報(bào)道不一，且缺乏對(duì)照研究[1]。為此，筆者對(duì)透明質(zhì)酸鈉和堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注這兩種常用的臨床治療方案進(jìn)行了隨機(jī)單盲對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2010年1月至2013年9月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科就診的BPS/IC患者共63例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2006年歐洲間質(zhì)性膀胱炎研究學(xué)會(huì)（ESSIC）及美國(guó)國(guó)立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）來(lái)源于膀胱的盆腔疼痛，伴有至少1個(gè)其他泌尿系癥狀，如持續(xù)的排尿欲望、尿頻、尿急。（2）膀胱鏡檢查膀胱壁有典型潰瘍，或膀胱水?dāng)U張后黏膜下小球狀、點(diǎn)狀出血超過(guò)3個(gè)象限，且每個(gè)象限≥10個(gè)出血點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）清醒狀態(tài)下，膀胱容量＞350ml；（2）膀胱測(cè)壓時(shí)，以30～100ml/min速度注水150ml后未出現(xiàn)急迫性排尿感；（3）膀胱灌注時(shí)出現(xiàn)周期性不自主收縮；（4）病程＜6個(gè)月；（5）無(wú)夜尿增多；（6）抗生素、膽堿能神經(jīng)抑制劑或解痙劑、肌松劑有效；（7）清醒時(shí)白天排尿＜8次/ 12h；（8）3個(gè)月內(nèi)曾患細(xì)菌性膀胱炎；（9）膀胱及下尿路結(jié)石；（10）其他化學(xué)性膀胱炎或結(jié)核性膀胱炎。

入選患者先經(jīng)門(mén)診尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、尿脫落細(xì)胞學(xué)、尿找抗酸桿菌、尿動(dòng)力學(xué)等檢查，并行泌尿系B超、CT等檢查初步篩查。入院后在腰硬聯(lián)合麻醉下行膀胱鏡下水?dāng)U張?jiān)囼?yàn)確診。所有患者治療前均需停止其他治療方法2周以上，以免影響本試驗(yàn)療效觀察效果。

1.2 分組及觀察指標(biāo) 將63例患者按隨機(jī)、單盲的原則分成A、B兩組，A組32例，B組31例。入選患者按隨機(jī)單盲原則，采用“按不平衡指數(shù)最小的分配原則”動(dòng)態(tài)隨機(jī)分組法。即A、B兩組先各取1例患者，按性別、年齡、病程等非實(shí)驗(yàn)因素記分，求得不平衡指數(shù)，新入選病例按不平衡指數(shù)最小的方法分配入組。63例患者均完成研究，無(wú)一例失訪。

治療前及治療開(kāi)始后4、12周分別對(duì)兩組患者進(jìn)行 O’Leary－Sant問(wèn)卷評(píng)估和生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）。O’Leary－Sant問(wèn)卷由IC癥狀評(píng)分（ICSI）和問(wèn)題評(píng)分（ICPI）構(gòu)成。ICPI是對(duì)患者白天尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)不適等癥狀的困擾程度從低到高進(jìn)行評(píng)分，總分16分。ICSI是對(duì)尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)不適的次數(shù)從低到高進(jìn)行評(píng)分，總分19分。QOL采用前列腺增生患者生活質(zhì)量評(píng)分表標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)排尿癥狀影響患者生活質(zhì)量的程度從低到高評(píng)分，總分6分。

兩組患者的性別、年齡、病程及治療前的ICPI、ICSI及QOL評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

1.3 治療方法 患者取截石位，常規(guī)消毒，置入F14導(dǎo)尿管，排空尿液后行膀胱灌注。A組患者膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉40m l，內(nèi)含透明質(zhì)酸鈉50mg，保留40～60min，每周2次，4周后改為每周1次，共16次；B組患者行堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療，以5%碳酸氫鈉10ml、2%利多卡因10ml、肝素鈉2.5萬(wàn)U和0.9%氯化鈉注射液15m l混合液行膀胱灌注，保留40～60min，每周2次，4周后改為每周1次，共16次。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 療效評(píng)定為顯效：癥狀顯著緩解或消失，ICPI評(píng)分下降＞7分；有效：癥狀部分緩解，評(píng)分下降＞3分；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯緩解，評(píng)分下降≤2分甚至增加。治療有效率=（顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評(píng)分結(jié)果比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評(píng)分結(jié)果比較

由表2可見(jiàn)，兩組患者治療開(kāi)始后4周和12周ICPI、ICSI及QOL評(píng)分較治療前有明顯改善，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.01），其中A組ICPI治療前與治療4、12周后比較（t=11.56、15.52，均P＜0.01）；ICSI治療前與治療后比較（t=15.91、15.93，均P＜0.01）；QOL治療前與治療后比較（t=11.26、13.10，均P＜0.01）。B組ICPI治療前與治療4、12周后比較（t=7.19、15.10，均P＜0.01）；ICSI治療前與治療后比較（t=15.74、15.42，均P＜0.01）；QOL治療前與治療后比較（t=9.93、11.82，均P＜0.01）。

2.2 兩組患者治療前后ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降情況比較 見(jiàn)表3。兩組患者總療效比較：A組32例，顯著9例，有效20例，治療有效率90.63%（29/32）；B組31例，顯效2例，有效22例，治療有效率77.42%（24/31）；兩組患者治療有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療后ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降情況比較

由表3可見(jiàn)，治療4周后A組的ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降分值與B組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），但治療12周后A組的ICPI、ICSI及QOL評(píng)分下降分值較B組更為明顯（均P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 兩組各有1例患者在膀胱灌注過(guò)程中因?qū)蚬苤萌雽?dǎo)致尿道刺痛感，但程度較輕可以耐受。操作完成拔出導(dǎo)尿管后5min左右刺痛感自行緩解，未行特殊處理。其后每次膀胱灌注插入或拔出導(dǎo)尿管時(shí)均有類(lèi)似癥狀，無(wú)需處理可自行緩解。膀胱灌注過(guò)程中患者均未發(fā)生明顯全身不良反應(yīng)。

3 討論

BPS/IC的診斷目前采用NIDDK標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床表現(xiàn)不典型，誤診及漏診率較高，其中38.00%男性患者易誤診為慢性前列腺炎[3]，而女性患者常與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥相混淆。因此在臨床上凡是符合IC臨床癥狀，都要首先排除ⅢB型前列腺炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、尿路感染、膀胱及下尿路結(jié)石、膀胱腫瘤、化學(xué)性膀胱炎、腺性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎及其他系統(tǒng)癥狀類(lèi)似的相關(guān)疾病，故本研究中所有入選對(duì)象均經(jīng)過(guò)細(xì)菌學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)及尿動(dòng)力學(xué)檢查以初步排除上述疾病。經(jīng)門(mén)診初篩后收住入院行膀胱鏡下水?dāng)U張?jiān)囼?yàn)。膀胱內(nèi)灌注壓力為80～100cmH2O，灌注0.9%氯化鈉注射液5～8min，排空膀胱觀察黏膜下出血點(diǎn)，范圍占膀胱面積3/ 4，膀胱面積1/4內(nèi)至少有10個(gè)出血點(diǎn)。膀胱鏡檢同時(shí)可排除黏膜白斑、黏膜潰瘍、黏膜腫物、膀胱憩室等病變，隨機(jī)活檢排除膀胱原位癌。鉀離子敏感試驗(yàn)（PST）對(duì)IC診斷有較高的靈敏度和特異度，已成為IC診斷的重要工具。但由于仍然存在一定的誤診率和漏診率，所以目前尚不能作為IC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以本次研究中并未采用PST作為患者納入的檢查。

目前IC的治療仍然主要以經(jīng)驗(yàn)性治療為主。膀胱灌注治療被公認(rèn)為IC的一線治療方式，其理論基礎(chǔ)主要為膀胱上皮功能障礙。常用的膀胱灌注藥物有透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素。膀胱內(nèi)灌注治療使藥物直接到達(dá)膀胱表面，減少全身不良反應(yīng)[4]。本研究中B組患者采用堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療，肝素能夠有效修復(fù)膀胱黏膜層氨基葡聚糖（GAG）的缺損，從而減少患者的疼痛癥狀。但肝素對(duì)GAG層的修復(fù)過(guò)程往往需要1～2個(gè)月，治療早期患者癥狀緩解不明顯。利多卡因作為局麻藥則可以迅速有效地緩解癥狀。以5%碳酸氫鈉堿化利多卡因，可以增加膀胱黏膜對(duì)利多卡因的吸收，起到協(xié)同增效作用[5]。與之相比，透明質(zhì)酸鈉是近年來(lái)較新的治療藥物，其作用原理和肝素相同，作為替代治療的藥物，它彌補(bǔ)了肝素修復(fù)過(guò)程慢的特點(diǎn)，作用更為快速、直接、持久，無(wú)需多種藥物配合使用，減少了其他藥物對(duì)膀胱黏膜局部的刺激作用。本研究結(jié)果提示治療開(kāi)始4周后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)都有明顯改善，且兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但12周后兩組間比較有了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一現(xiàn)象說(shuō)明利多卡因雖然彌補(bǔ)了肝素?zé)o法快速發(fā)揮作用的缺點(diǎn)，但兩者聯(lián)合的療效仍然不如透明質(zhì)酸鈉。

對(duì)于這兩種臨床上常用的膀胱灌注治療方法，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都進(jìn)行了大量的研究。呂堅(jiān)偉等[6]對(duì)215例BPS/IC患者進(jìn)行堿化利多卡因膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)能顯著改善IC的臨床癥狀，尤其能改善下腹酸脹、疼痛及夜尿次數(shù)。Riedl等[7]對(duì)126例患者進(jìn)行透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療，發(fā)現(xiàn)53.00%的患者在治療后癥狀完全緩解，83.00%部分緩解。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)結(jié)果基本一致。但目前絕大部分研究都是針對(duì)于某一種藥物膀胱灌注治療療效的回顧性分析，缺乏藥物之間的對(duì)照研究。本研究則著重于兩種常用膀胱灌注藥物臨床療效的比較，但因該病仍屬臨床上少見(jiàn)疾病，且診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)苛，本次觀察樣本不足，很難進(jìn)行雙盲研究。

其他研究報(bào)道用于治療BPS/IC的藥物還包括：二甲基亞砜（DMSO）、卡介苗（BCG）、肉毒桿菌毒素A（BTX－A）、辣椒素及其衍生物RDP58等，Rssberger等[8]對(duì)28例患者進(jìn)行DMSO膀胱內(nèi)灌注治療，治療有效。Peters等[9]發(fā)現(xiàn)60.00%的患者使用BCG治療，與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Smith等[10]使用BTX－A治療，獲得較好療效。而Rackley等[11]認(rèn)為使用BTX-A治療與安慰劑相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但上述藥物的有效性及安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)后方可用于臨床。

綜上所述，本研究結(jié)果表明透明質(zhì)酸鈉及堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注均能改善BPS/IC的臨床癥狀，在治療中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。而且以透明質(zhì)酸鈉療效更為顯著，能較好地控制疼痛及尿頻癥狀。

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Efficacy of intravesical instillation of sodium hyaluronate or heparin w ith alkalinized lidocaine for bladder pain syndrome/interstitial cysti-tis

CAI Jiangyi,SHAO Shaofeng,CHENG Bin,et al.
Department of Urology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

Objective To compare the efficacy of intravesical instillation of sodium hyaluronate and heparin w ith alkalinized lidocaine for b ladder pain synd rome/interstitial cystitis(BPS/IC).Methods Sixty three patients w ith BPS/IC were random ly assigned into two g roups:patients in g roup A(n=32)were treated w ith intravesical instilation of sodium hyaluronate 40m l and patients in g roup B(n=31)were treated w ith intravesicalinstillation ofalkalinized 2%lidocaine 10m lw ith heparin 25 000U.The d rug instillation lasted for40～60m in,tw ice a week for 4 weeks,followed by once a week for 12 weeks.The p re-and post-treatmentassessments were conduc ted w ith O'Leary-Sant IC symp tom(ICSI)and p rob lem index(ICPI),and quality of life score(QOL). Adverse eventswere recorded.Results After treatment for4 and 10 weeks,ICSI,ICPIand QOL scores in both groupswere significantly imp roved compared to those before treatment(P＜0.05).There was no significantd ifference in imp roving deg rees after4 weeks of treatmentbetween two groups(P＞0.05),however,the imp rovement in g roup A wasmoremarked than that in group B after10 weeks of treatment(P＜0.05).Conclusion Intravesicalinstillation ofsodium hyaluronate and heparin w ith alkalinized lidocaine are both effective in treatmentof BPS/IC,and the efficacy ofsodium hyaluronatemay bemore significant.

Bladder pain synd rome/interstitialcystitis Heparin Lidocaine Sod ium hyaluronate

2014-10-21）

（本文編輯：胥昀）

325000溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科（蔡江怡、謝輝，蔡江怡系在職研究生,現(xiàn)在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科工作）；溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科（邵紹豐、程斌）

謝輝，E-mail：xiehuiwenzhou@aliyun.com