鄭愛文 孫海燕 陳雅卿 楊悅 章捷杰

子宮切除術后殘端陰道上皮內瘤變臨床分析

鄭愛文 孫海燕 陳雅卿 楊悅 章捷杰

目的 探討子宮切除術后殘端陰道上皮內瘤變（VaIN）的臨床特點、治療及預后。 方法 2008年1月至2013年12月收治子宮切除術后殘端陰道VaIN 43例，對其先期疾病、臨床表現、輔助檢查、治療方法及預后進行回顧性分析。 結果 先期疾病有宮頸上皮內瘤變17例（39.5%），子宮頸癌24例（55.8%），子宮肌瘤1例，子宮內膜癌1例。繼發(fā)VaIN的中位時間為術后21個月。24例(55.8%)無臨床癥狀，13例（30.2%）陰道分泌物增多，6例(14.0%)有陰道燒灼感。病變多位于上段陰道（34/43，79.1%）。38例行高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測，陽性率為92.1%（35/38），其中30例在兩次病程中均為陽性。40例患者采用手術治療：4例經腹行全陰道切除術，7例經會陰行陰道部分切除術，29例行高頻氬氣刀黏膜剝脫術。術后2例（4.7%）病變持續(xù)，5例（11.6%）緩解后復發(fā)，均為VaIN。4例再次行黏膜剝脫術，無一例進展為浸潤癌。 結論 子宮切除術后殘端陰道VaIN多見于子宮頸癌及宮頸上皮內瘤變，中位發(fā)病時間為術后21個月。HPV感染是其發(fā)生的主要原因，手術導致的陰道黏膜受損可能促進了VaIN的發(fā)生。高頻氬氣刀陰道黏膜剝脫術治療VaIN是一種安全有效的治療手段。

陰道上皮內瘤變 子宮切除術 人乳頭狀瘤病毒感染 高頻氬氣刀 黏膜剝脫術

陰道上皮內瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VaIN）是一組發(fā)生于陰道黏膜的癌前病變，包括陰道鱗狀上皮不典型增生和原位癌。相對宮頸和外陰上皮內瘤變，陰道上皮內瘤變少見，僅占女性下生殖道上皮內瘤變1%左右[1-2]。陰道上皮內瘤變常見于子宮切除的患者，本研究對我院住院治療的子宮切除術后發(fā)生VaIN的43例患者進行回顧性分析，以探討殘端陰道VaIN的臨床特點、治療方法及預后。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2008年1月至2013年12月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的58例VaIN患者。43例先期曾行子宮切除手術，其中21例行全子宮切除術，22例行子宮廣泛切除術。子宮切除術后殘端發(fā)生VaIN患者，發(fā)病年齡37～75歲，中位年齡51歲。其中40歲以下5例，40～50歲14例，50～60歲15例，＞60歲9例。經陰道鏡下多點活檢明確診斷，VaINⅠ級3例、Ⅰ～Ⅱ級6例、Ⅱ級4例、Ⅱ～Ⅲ級14例、Ⅲ級16例。

1.2 方法 收集43例患者的臨床病理資料包括先期疾病、發(fā)病時間、臨床表現及體征、輔助檢查[人乳頭瘤病毒（HPV）檢測、陰道液基細胞學（TCT）檢查和陰道鏡檢查等] 、治療方法、治療并發(fā)癥和治療效果，分析總結子宮切除術后發(fā)生VaIN的臨床特點及治療方法。

1.3 隨訪 患者治療后進行定期隨訪觀察，1年內每3月1次，1年后每6個月1次，末次隨訪時間2014年6月。中位隨訪41個月（7～78個月），6例失訪，其中4例在治療后1年失訪，2例治療后2年失訪，失訪前均未發(fā)現病變復發(fā)。隨訪內容包括婦科陰道檢查、陰道TCT檢查、HPV檢測和陰道鏡檢查。

2 結果

2.1 先期疾病 43例患者中17例（39.5%）因宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）切除子宮，其中CINⅡ～Ⅲ級4例，CINⅢ級9例，宮頸原位癌4例。24例（55.8%）因子宮頸癌（CC）切除子宮，其中ⅠA期4例，ⅠB期11例，ⅡA期9例。1例子宮肌瘤、1例子宮內膜癌ⅠA期行子宮全切術。CC癌前病變及子子宮頸癌占95.3%（41/43）。VaIN發(fā)生于子宮切除術后的2～127個月，中位時間21個月。術后1～5年中發(fā)生VaIN的患者數分別為12、18、2、3、4例，5年以后發(fā)病4例。多數CIN（64.7%）在術后第1年發(fā)生VaIN，而多數CC（62.5%）在術后第2年發(fā)生VaIN（見表1）。

表1 子宮全切術后第1、2年發(fā)生VaIN的先期疾病情況

2.2 臨床表現 24例（55.8%）患者無不適主訴，13例患者有陰道分泌物增多，6例有陰道燒灼感。婦科陰道檢查：26例（60.5%）局部糜爛充血，部分表現為多灶性斑片狀充血，4例廣泛充血，4例局限性增厚，2例呈疣狀增生,1例呈小結節(jié)，6例無肉眼異常，均未及盆腔腫塊。34例（70.1%）病變位于上段陰道，5例位于下段陰道，4例近全段陰道受累。

2.3 HPV檢測 采用凱普HPV基因分型檢測試劑盒測定陰道分泌物高危型HPV感染。43例患者中,先期手術前有39例行HPV-DNA檢測，33例陽性，陽性率84.6%（33/39）。發(fā)生VaIN后有38例行HPV-DNA檢測，35例陽性，陽性率92.1%（35/38）。兩次HPV檢測均陽性者30例，包括1例子宮肌瘤和1例子宮內膜癌患者。HPV感染以HPV16型為主，其他常見HPV33型、HPV18型、HPV58型等感染（見表2），近1/3（各12例）患者有雙重或多重HPV感染。

表2 陰道殘端VaIN患者的高危型H PV感染情況

2.4 陰道鏡及病理檢查 43例患者均診斷VaIN前均行陰道殘端TCT檢查，結果提示NILM1例，ASC-US 6例，ASC-H 7例，LSIL2例，HSIL29例。進一步行陰道鏡，鏡下主要表現為點狀出血、鑲嵌、醋白上皮和碘不著色（見圖1、2）。根據陰道鏡發(fā)現的病變部位進一步取病理檢查確診（見圖3、4）。

2.5 治療方法及并發(fā)癥 1例VaINⅠ級患者和2例VaINⅡ級患者予陰道沖洗加重組人干擾素α-2b栓治療。其余40例患者采用手術治療：11例行陰道部分或全部切除術，其中4例經腹行全陰道切除術，7例經會陰行陰道部分切除術。術后4例切除術后有陰道閉鎖，4例有不同程度的陰道狹窄。29例行高頻氬氣陰道黏膜剝脫術，術后間歇性陰道沖洗并放置陰道模防止陰道粘連狹窄。2例剝脫術后患者出現陰道感染，表現為陰道疼痛、分泌物增多，后經住院抗生素治療及陰道沖洗后好轉。剝脫術患者均未出現陰道狹窄。

2.6 預后 干擾素藥物治療3例（1例失訪）病變均無進展。11例手術切除患者（1例失訪）中2例復發(fā)，再次行陰道黏膜剝脫術。29例高頻氬氣陰道黏膜剝脫術患者（4例失訪），2例（8.0%，2/25）病變持續(xù)存在，3例（12.0%，3/25）治愈后復發(fā)，病變程度未升級，其中2例再次行黏膜剝脫術，隨訪至今未復發(fā)。隨訪期內無一例進展為浸潤癌。

圖1 陰道鏡下VaIN表現（醋白上皮）

圖2 陰道鏡下VaIN表現（碘不著色）

圖3 VaINⅡ～Ⅲ顯微鏡下表現（H E染色×100）

圖4 VaINⅢ顯微鏡下表現（H E染色×100）

3 討論

臨床上單獨的VaIN很少見，多數與子宮頸癌、CIN和外陰上皮內瘤變同時或異時發(fā)生[2-3]。石一復等[4]曾報道70%～90%的VaIN患者有子宮切除術史，且多數患者因子宮頸癌或CIN行手術。我們的資料顯示殘端VaIN占總患病數的74.1%（43/58），其中39.5%的患者曾患CIN，55.8%的患者曾患子宮頸癌，非宮頸疾患切除子宮后發(fā)生VaIN的少見。資料顯示術后殘端VaIN發(fā)生的中位時間為21個月，較VaIN常規(guī)病程發(fā)展迅速。不排除部分病例在首次治療時，已經并存VaIN，但由于對VaIN不夠重視而漏診的可能，本組中有1例患者在術后2個月復查時即發(fā)現有VaIN。

多數殘端VaIN患者缺乏明顯臨床癥狀和體征，僅少部分臨床上可表現為陰道分泌物增多和陰道燒灼感。但患者殘端陰道的TCT檢查幾乎都有異常，可表現為ASC-US、ASC-H、LSIL、HSIL，因此對于子宮切除術后的患者，特別是既往有宮頸疾患史的患者在復查時，臨床醫(yī)生應該仔細檢查陰道，定期行TCT，必要時進一步陰道鏡及活檢，以及時發(fā)現殘端VaIN。

多數學者[1-2，5]認為高危型HPV感染是誘發(fā)VaIN的主要原因，Frega等[2]報道幾乎所有的VaIN患者與HPV感染有關。本組資料中92.1%的患者有高危型的HPV感染，而且69.8%的患者兩次病程中均有HPV的感染，因此我們也認為HPV持續(xù)感染是陰道殘端VaIN發(fā)生的重要原因。

由于陰道黏膜缺乏HPV易感的諸如宮頸移行區(qū)的未成熟上皮細胞，陰道上皮HPV感染率遠遠少于宮頸上皮，因此VaIN的發(fā)病率遠小于CIN。當子宮手術引起陰道上皮損傷后，在愈合過程中可發(fā)生鱗狀上皮化生，此時易感染HPV，可進一步導致細胞的變異。手術導致的陰道黏膜受損可能促進了VaIN的發(fā)生，因而也可以解釋殘端VaIN的病變部位多位于陰道殘端縫合處。本組資料發(fā)現VaIN好發(fā)于CIN術后的第1年和子宮頸癌術后的第2年。分析子宮頸癌根治術后比CIN子宮全切術后較晚出現VaIN的原因，筆者認為可能是由于子宮頸癌手術中已經切除了VaIN好發(fā)的穹窿及上段陰道，需要更長的時間引起下段陰道上皮的病變。國內學者也有類似結果，付敏等[6]曾報道11例宮頸殘端VaIN，發(fā)生病變的時間均距子宮頸癌根治術2年以后。

目前VaIN的治療方法主要有藥物治療、手術切除、高劑量率腔內短距離放射治療（HDR-ICR）和CO2激光治療等[1，7-10]。藥物治療包括局部涂用50%三氯醋酸、5-氟尿嘧啶乳膏或咪喹莫特乳膏，一般適用于初發(fā)及VaINⅠ級患者。手術切除病變陰道的創(chuàng)傷較大，臨床應用已逐漸減少。Song等[10-11]報道用高劑量率腔內短距離放射（HDR-ICR）治療VaIN，認為該方法的復發(fā)率低，但有放射損傷如放射性直腸炎等不良反應，建議適用于絕經后、VaINⅢ級或復發(fā)的病例。CO2激光是目前治療VaIN的主要方法[9，12-13]，尤其適用于年輕婦女和多發(fā)性病灶的治療，創(chuàng)面愈合快，不破壞陰道結構，但復發(fā)率較高。Dodge等[13]曾報道用CO2激光治療VaIN的復發(fā)率為38.1%。

高頻氬氣刀是近幾年研發(fā)的一種新型的非接觸性技術，其獨特之處是脈沖頻率平穩(wěn)的發(fā)出高頻電功率，呈放射狀，燒灼面積大，深度不超過2mm，治療安全。我們應用高頻氬氣刀陰道黏膜剝脫術治療VaIN，手術簡單，邊界充分，并發(fā)癥少（6.9%，2/29），復發(fā)率較低（25.0%，5/25），并且對于病情持續(xù)和復發(fā)的患者仍可重復治療。本組所有患者經長期隨訪，未發(fā)現有進展為陰道癌。這可能與我們選擇患者有關，對于陰道鏡下可疑浸潤患者，如病理檢查為VaIN,我們建議門診密切隨訪3～6個月，排除浸潤性疾病，以杜絕早期浸潤的陰道病變誤診為VaIN的可能。

綜上所述，子宮切除術后尤其是因子宮頸癌或CIN切除子宮的患者，復查時應重視陰道檢查，定期行高危型HPV檢測、TCT檢查，以便及時發(fā)現陰道殘端VaIN。高頻氬氣刀陰道黏膜剝脫術治療VaIN是一種安全有效的治療新方法。

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Clinical analysis of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy

ZHENG Aiwen,SUN Haiyan,CHEN Yaqing,et al.
Department of Gynecology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

Objective To analyze the clinical features of vaginal intraepithelial neoplasia(VAIN)after hysterectomy. Methods The clinical data of 43 patients with VAIN after hysterectomy admitted in Zhejiang Cancer Hospital from January 2008 to December 2013 were collected.The underlying diseases,clinical characteristics,human papilloma virus (HPV)infection,diagnosis，treatments and prognosis were retrospectively analyzed. Results The underlying diseases included cervical intraepithelial neoplasia(CIN,17/43,39.5%),cervical cancer(CC,24/43,55.8%)uterine myoma(1 case)and uterine endometrial carcinoma(1 case).The average interval of the VAIN after hysterectomy was 21 months．Twenty four cases (55.8%)had no clinical symptoms, 13 cases (30.2%)had vaginal discharge,6 cases (14.0%)had vaginal burn-like pain.The lesions were located in the upper vagina mostly (34/43,79.1%).Thirty eight patients underwent HPVscreening and 35 had high risk HPVinfection with a detective rate of 92.1%,including 30 cases(69.8%)with positive results in both courses of disease.Forty patients were treated with operations:4 cases underwent transabdominal total vaginectomy,7 cases underwent partly vaginal resection and 29 underwent argon high-frequency electrocautery mucosectomy.There were 2 cases(4.7%)sustained,5 cases (11.6%)recurred,among whom 4 cases underwent mucosectomy again,none of them progressed to invasive carcinoma. Conclusion VaIN after hysterectomy is more common in CC and CIN.Injury of vaginal mucosa may be the cause for the occurrence of VaIN after hysterectomy.Argon high-frequency electrocautery mucosectomy is effective in treatment of VaIN.

Vaginal intraepithelial neoplasia Hysterectomy Papillomavirus infections Argon high-frequency electrocautery Mucosectomy

2014-10-14）

（本文編輯：田云鵬）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科

孫海燕，E-m ai l：l i t aozaw@s i na.com