劉辰翔， 譚樂俊， 王 萌， 朱 彥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，天津300457）

中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的研究進(jìn)展

劉辰翔1，2， 譚樂俊1，2， 王 萌1*， 朱 彥1，2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，天津300457）

中藥注射劑的聯(lián)合配伍使用不當(dāng)引發(fā)的穩(wěn)定性降低是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素之一。本文對1998年至今78篇中藥注射劑聯(lián)合配伍穩(wěn)定性研究報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，對其與輸液基質(zhì)、抗生素類藥物、維生素類藥物以及其他中藥、西藥注射劑配伍使用時(shí)出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題和現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)和探討。中藥注射劑配伍穩(wěn)定性主要問題集中在不溶性微粒超標(biāo)、澄明度及顏色變化、pH值改變、主要成分含量下降等，直接影響注射劑質(zhì)量，對其臨床應(yīng)用的有效性，特別是安全性造成隱患。本文以中藥注射劑聯(lián)合用藥穩(wěn)定性的角度總結(jié)和提示了中藥注射劑使用過程中的安全性隱患，為中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)研究工作提供了新的角度和資料。

中藥注射劑；配伍；穩(wěn)定性；安全性；抗生素；維生素

中藥注射劑系指飲片經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑［1］。與傳統(tǒng)的口服中藥制劑相比，中藥注射劑具有中藥選藥精良、組方科學(xué)的優(yōu)勢，也有現(xiàn)代制劑起效快，療效確切，不存在肝腸循環(huán)吸收的治療特征，在心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病的治療上，中藥注射劑具有獨(dú)特療效和強(qiáng)大的優(yōu)勢［2］。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用的不斷增加，不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報(bào)告17.3萬份，其中中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)75%［3］。引起中藥注射劑不良反應(yīng)的原因各異。中國科學(xué)院院士陳凱先教授指出，中藥注射劑聯(lián)合配伍使用不當(dāng)是中藥注射劑不良事件發(fā)生的重要原因之一［4］。中藥注射劑聯(lián)合配伍使用時(shí)，由于物理化學(xué)環(huán)境改變，直接影響中藥注射劑穩(wěn)定性，導(dǎo)致主要活性成分降解、主成分含量降低、澄明度及分子粒徑改變、滲透壓發(fā)生變化等，直接與其質(zhì)量相關(guān)，對臨床使用的有效性，特別是安全性造成影響。國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年12月24日發(fā)布的 《中藥注射劑臨床使用基本原則》明確指出中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。但實(shí)際應(yīng)用過程中，中藥注射劑配伍用藥的現(xiàn)象大量存在，醫(yī)護(hù)人員對此認(rèn)識(shí)不足或操作不當(dāng)造成配伍后注射劑穩(wěn)定性降低，為中藥注射劑臨床應(yīng)用安全性帶來巨大隱患。有鑒于此，本文按照中藥注射劑臨床使用過程中主要聯(lián)合配伍的藥物種類，對中藥注射劑配伍穩(wěn)定性現(xiàn)狀及出現(xiàn)的主要問題進(jìn)行總結(jié)。

1 輸液基質(zhì)的選擇

在中藥注射劑的使用過程中與輸液基質(zhì)配合使用是不可避免的。常用的輸液基質(zhì)一般有氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、復(fù)合氯化鈉注射液、電解質(zhì)MG3注射液、碳酸氫鈉注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等。文獻(xiàn)及臨床反饋中多次報(bào)道中藥注射劑與輸液基質(zhì)聯(lián)用引起藥物穩(wěn)定性降低。如以酚酸類成分為主的中藥注射劑多以酚酸鹽形式穩(wěn)定存在于制劑中，易在偏酸性環(huán)境下游離析出、造成不溶性微粒增加［5］。以葡萄糖注射劑為基質(zhì)，常有不良反應(yīng)報(bào)道。以酸性成分為主的中藥注射劑與氯化鈉注射液聯(lián)合使用，易出現(xiàn)鹽析現(xiàn)象，導(dǎo)致注射液不溶性微粒增加或出現(xiàn)沉淀［6］。中藥注射劑與輸液基質(zhì)配伍常見的配伍穩(wěn)定性問題主要表現(xiàn)為不溶性微粒超標(biāo)、顏色及澄明度發(fā)生變化等。

1.1 不溶性微粒超標(biāo) 中藥注射劑由于成分復(fù)雜，制備工藝不同，在提取精制過程中，某些色素、鞣質(zhì)、淀粉或蛋白質(zhì)會(huì)以膠態(tài)形式存在于藥液中，當(dāng)與輸液基質(zhì)配伍后，容易發(fā)生氧化、聚合反應(yīng)，或由于配伍引起pH值變化而析出，形成不溶性微粒［7］。常用中藥注射劑與不同輸液基質(zhì)聯(lián)合配伍使用后不溶性微粒超標(biāo)情況總結(jié)見表1。

表1 常用中藥注射劑與輸液基質(zhì)配伍使用后不溶性微粒超標(biāo)情況

1.2 顏色及澄明度發(fā)生變化 中藥注射劑與輸液基質(zhì)配伍后顏色及澄明度發(fā)生變化多由于環(huán)境pH值變化、藥物成分溶解度變化、溶膠狀態(tài)被破壞或陽離子活性藥物與陰離子活性藥物配伍時(shí)藥物的有效成分易被氧化或還原所致。如以黃酮類為主要成分的中藥注射劑會(huì)因pH的變化引起沉淀析出或顏色變化［22-23］；以二萜內(nèi)酯類為主要成分的中藥注射劑，與偏酸性輸液基質(zhì)配伍后易析出沉淀［24］。藥液顏色及澄明度發(fā)生變化是最直觀的安全性預(yù)警，預(yù)示著藥物的穩(wěn)定性已經(jīng)發(fā)生變化，不宜繼續(xù)使用?！吨袊幍洹?010年版第一部附錄規(guī)定可觀察藥物澄明度的方法，即利用燈檢法和光散射法測定中藥注射劑中可見異物。中藥注射劑顏色變化尚無相關(guān)規(guī)定，通常由操作人員肉眼識(shí)別，分析技術(shù)水平和標(biāo)準(zhǔn)相對薄弱。

臨床報(bào)道燈盞花素注射液與5%葡萄糖注射液配伍后有沉淀產(chǎn)生。陳青華［25］等考察了燈盞花素注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、生理鹽水配伍后的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)燈盞花素注射液與10%葡萄糖注射液配伍后6 h出現(xiàn)混濁；王霞等［26］對注射用燈盞花素與上述三種輸液劑配伍穩(wěn)定性進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)與5%葡萄糖注射液配伍后4 h野黃芩苷含量下降5.44%，分析原因?yàn)槠咸烟亲⑸湟簆H較低，燈盞花素注射劑中燈盞花乙素、野黃芩苷等黃酮類物質(zhì)在弱酸環(huán)境下不穩(wěn)定，因此建議燈盞花素注射劑不宜與葡萄糖注射液配伍。

魏宇寧等［17］發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液與20%甘露醇注射液按1：50混合后穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)白色結(jié)晶。由于20%甘露醇注射液濃度較高，已經(jīng)達(dá)到飽和狀態(tài)，配伍后藥液濃度進(jìn)一步升高，甘露醇溶解度下降析出結(jié)晶。

室溫下考察茵梔黃注射液與林格注射液配伍穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)溶液pH值變化明顯，產(chǎn)生大量白色渾濁，這可能與茵梔黃注射液中所含的綠原酸與輸液劑中鈣離子作用生成難溶的有機(jī)酸鈣鹽導(dǎo)致澄明度改變有關(guān)［14］。

2 與抗生素配伍

抗生素類藥物是由微生物或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。在對各種細(xì)菌感染性疾病臨床治療中經(jīng)常將其與中藥注射劑配伍應(yīng)用。中藥注射劑與抗生素聯(lián)合使用時(shí)，由于pH值改變或抗生素與中藥注射劑中成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)引起降解，導(dǎo)致穩(wěn)定性變差，故安全性問題較為常見。如在使用雙黃連注射劑的4 382例不良反應(yīng)中，合用抗菌藥物的占82.79%［27］。中藥注射劑與抗生素類藥物配伍穩(wěn)定性變化主要表現(xiàn)為溶液pH值變化，澄明度降低，不溶性顆粒增加，有效成分含量下降等，見表2。

表2 常用中藥注射劑與抗生素配伍使用后穩(wěn)定性變化情況

3 與維生素類注射劑配伍

維生素B6和維生素C是臨床上常用的兩類維生素注射液。其中，維生素B6主要用于高熱、腹瀉、動(dòng)脈硬化的治療，維生素C具有提高免疫力，抗氧化，預(yù)防動(dòng)脈硬化等作用。兩者主要應(yīng)用于感染性疾病和心血管類疾病的治療，也正是中藥注射劑具有獨(dú)特優(yōu)勢的治療領(lǐng)域。因此臨床上中藥注射劑與維生素B6及維生素C配伍使用較多。維生素B6注射劑通常制備并保存于弱酸性環(huán)境中，與中藥注射劑配伍后易導(dǎo)致溶液pH值改變，導(dǎo)致中藥注射劑中主要成分酸水解；維生素C具較強(qiáng)的還原性和酸性，與中藥注射液配伍后易引起pH環(huán)境發(fā)生改變或與藥物成分發(fā)生氧化還原反應(yīng)直接影響藥物的穩(wěn)定性，見表3。

表3 常用中藥注射劑與維生素B6和維生素C配伍使用后穩(wěn)定性變化情況

4 與其他西藥配伍

中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用，如在臨床上治療心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病時(shí)顯示了很好的治療效果［2］。臨床上將其與西藥配伍應(yīng)用情況不斷增加，伴隨著產(chǎn)生了大量不合理聯(lián)合用藥造成的不良反應(yīng)報(bào)道。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，除抗生素和維生素以外的西藥注射劑與中藥注射劑配伍穩(wěn)定性研究主要問題表現(xiàn)在配伍后注射液性狀發(fā)生改變、pH值超過藥典制劑通則規(guī)定范圍、有效成分含量發(fā)生變化等。如臨床上在治療感染性疾病時(shí)，常將魚腥草注射劑與其他抗病毒藥配伍使用。魚腥草注射液與更昔洛韋注射液配伍10 min后pH接近10，超過藥典制劑通則規(guī)定注射液pH上限［67］；與抗病毒藥利巴韋林注射液配伍10min后不溶性微粒數(shù)超過藥典標(biāo)準(zhǔn)［68］；與地塞米松配伍后，魚腥草素含量下降超過10%［69］。

燈盞花素注射劑及燈盞細(xì)辛注射劑均為常用的治療心腦血管疾病的中藥注射劑，均由中藥燈盞細(xì)辛提取精制而成。文獻(xiàn)報(bào)道此注射用燈盞花素與注射用肌苷配伍使用時(shí)莫菲滴管內(nèi)液體由淡黃色變?yōu)辄S綠色［70］；燈盞細(xì)辛注射液與氨茶堿注射液配伍后，顏色由茶色轉(zhuǎn)變?yōu)榘稻G色［71］；室溫下燈盞花素注射液與酚妥拉明注射液配伍后穩(wěn)定性下降，有絮狀沉淀物生成且溶液顏色變淺，放置24 h后沉淀不溶解［72］。

丹參注射液與肌苷注射液配伍后出現(xiàn)凝集變色反應(yīng)，顏色由橘黃色變成棕黑色；與細(xì)胞色素C注射液配伍后，丹參酚與細(xì)胞色素C發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，產(chǎn)生黑褐色沉淀，穩(wěn)定性降低［28］。

舒血寧注射液與鹽酸多巴胺注射液、鹽酸多巴酚丁胺注射液配伍后，190～430 nm紫外吸收光譜產(chǎn)生明顯變化，提示藥物成分產(chǎn)生改變，可能有降解產(chǎn)物產(chǎn)生［73］。

熱毒寧注射液與阿昔洛韋注射液在生理鹽水中配伍后，顏色由淡綠色變?yōu)楹稚a(chǎn)生混濁。其原因?yàn)榘⑽袈屙f注射液pH為10.5，堿性較強(qiáng)，熱毒寧注射液與之配伍后，其中有機(jī)酸、縮合鞣質(zhì)等成分溶解度降低，產(chǎn)生聚合物，形成沉淀［6］。

5 與其他中藥注射劑配伍

據(jù)統(tǒng)計(jì)，中藥注射劑本身所含成分種類較多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，列入國家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中由1～3種藥味組成的品種占78.90%［74］。在化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制尚不完全清晰的情況下不遵循中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論進(jìn)行配伍極易導(dǎo)致配伍穩(wěn)定性變化，不僅降低療效，還可能造成不良反應(yīng)發(fā)生。臨床中應(yīng)盡量避免2種或2種以上中藥注射劑配伍使用。

炎琥寧是先由傳統(tǒng)中藥穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐酯化，再經(jīng)成鹽而制得，靜脈滴注川芎嗪注射液后，接瓶使用炎琥寧注射液時(shí)，在酸性環(huán)境下能置換出離子，炎琥寧還原成半酯，導(dǎo)致其溶解度降低所以在輸液管內(nèi)出現(xiàn)白色混濁［75］；鹽酸川芎嗪注射液與穿琥寧注射液、復(fù)方丹參注射液配伍，由于穿琥寧在酸性條件下易發(fā)生水解、氧化反應(yīng)，故出現(xiàn)不同程度的混濁及沉淀現(xiàn)象［76-77］；磷酸川芎嗪注射液與燈盞花素注射液混合后，出現(xiàn)白色渾濁，放置1 h后出現(xiàn)白色沉淀物［78］。磷酸川芎嗪注射液與燈盞細(xì)辛注射液混合后出現(xiàn)黃色渾濁。因?yàn)闊舯K花素注射液及燈盞細(xì)辛注射液均含有燈盞花乙素等黃酮類物質(zhì)，燈盞花乙素在水中難溶，在pH過低時(shí)，易析出結(jié)晶或產(chǎn)生沉淀［72］。因此磷酸川芎嗪注射液與以上兩種注射液均不宜配伍使用。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，中藥注射劑與其他藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生的穩(wěn)定性問題主要集中在不溶性微粒超標(biāo)、澄明度及顏色變化、pH值改變、主要成分含量下降等方面?，F(xiàn)有中藥注射劑配伍穩(wěn)定性研究基礎(chǔ)薄弱。很多中藥注射劑的配伍穩(wěn)定性問題都是臨床使用過程中由一線醫(yī)護(hù)人員根據(jù)配伍后藥液性狀改變或患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行判斷，缺乏系統(tǒng)的研究和通報(bào)機(jī)制。建議加大對中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的研究力度和關(guān)注程度，增加系統(tǒng)的常用中藥注射劑配伍研究資料，在研究中引入選擇性和專一性更強(qiáng)，分辨率更高的定量、定性方法和儀器，提高中藥主要有效成分穩(wěn)定性研究水平。從主要成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)入手進(jìn)行機(jī)理研究，全面考察配伍后藥物主要成分降解規(guī)律，完善中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的研究。從而減少由于中藥注射劑不合理配伍引起的不良反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)公眾用藥安全。

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R927.11

A

1001-1528（2015）04-0844-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.034

2014-03-15

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目 （新教師類） （20121210120003）；國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目 （81202851）；科技部國際合作項(xiàng)目 （2013DFA1620）

劉辰翔（1988—），男，碩士生，研究方向?yàn)樗幬锓治?。Tel：13752223480，E-mail：lcxyyl@163.com

*通信作者：王 萌（1983—），博士，助理研究員，研究方向?yàn)橹兴幹苿┓治觥el：13821079089，E-mail：mengwangr@163.com

日期：2014-06-20

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