鄭超君++姜建元

摘 要 平山病是遠(yuǎn)端上肢肌萎縮性疾病。近年來，隨著平山病研究的不斷深入，相關(guān)報道不斷增加，頸椎屈曲位的磁共振成像和各項神經(jīng)電生理檢測技術(shù)亦已用于平山病的診斷和預(yù)后評估，使該病的早期診斷及早期治療的重要性和有效性再次得到肯定及強調(diào)。因此，對于起病年齡<25歲的上肢肌肉萎縮患者，應(yīng)警惕平山病的可能性，積極予以頸椎屈曲位磁共振技術(shù)及神經(jīng)電生理檢測。本文將就平山病的致病機制、診斷、治療及近年的相關(guān)研究進展進行綜述，以供讀者對平山病這一少見疾病有進一步的認(rèn)識和了解。

關(guān)鍵詞 平山病 致病機制 診斷 治療

中圖分類號：R744.2/R746.4 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）24-0003-06

平山?。℉irayama disease）是由日本學(xué)者平山惠造（Keizo Hirayama）[1]于1959年首先報道并以其名字命名的一類具有自限性的青少年時期起病的遠(yuǎn)端上肢肌萎縮性疾病。由于平山病起病隱匿，且初期臨床表現(xiàn)易與運動神經(jīng)元病、頸椎病及周圍尺神經(jīng)損傷等疾病相混淆，故常造成臨床漏診及誤診。盡管平山病預(yù)后明顯優(yōu)于運動神經(jīng)元病，但往往最終也會造成患者單側(cè)或雙側(cè)上肢精細(xì)運動功能完全喪失，由于好發(fā)于青少年，故常給患者造成生活和心理上的雙重負(fù)擔(dān)。本文將就平山病的致病機制、診斷、治療及近年的相關(guān)研究進展進行綜述。

致病機制

目前，對于平山病的致病機制尚無明確定論，早期有學(xué)者認(rèn)為平山病是一種特殊類型的運動神經(jīng)元病[2]。但隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷提高、病例數(shù)的不斷增加，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)平山病更類似于頸脊髓神經(jīng)根壓迫所引起的肌肉萎縮，而非運動神經(jīng)元病[3-4]。

Hashimoto等[5]報道平山病常見于體育運動中過度鍛煉者，在長期過度運動中重復(fù)的頸部亞臨床外傷所引起的慢性微循環(huán)改變是造成上肢肌肉萎縮的主要原因。Gourie-Devi等[6]報道的病例對照研究中也有約1/3的上肢肌肉萎縮患者曾經(jīng)或目前正從事重體力勞動，從而認(rèn)為高強度體力勞動是單側(cè)肢體肌萎縮最主要甚至僅有的危險因素，并推測下頸段脊髓反復(fù)或持續(xù)的前屈所引起的慢性外傷或微循環(huán)受阻是主要的致病機制，而且頸脊髓前角本身對于缺血、缺氧過程極為敏感，從而極易在上述病理過程中引起上肢肌肉萎縮。

另一方面，Toma等[7]發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育過程中脊柱、脊髓及硬膜囊等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)發(fā)育異常、發(fā)育不平衡也是造成屈頸位時頸脊髓壓迫的主要因素之一。Huang等[8]的研究也得出類似結(jié)論，他們認(rèn)為通過這一理論便可合理地解釋平山病為何多見于青少年患者了，且由于男性在青春期的發(fā)育成長速度較女性更快，所以平山病更常見于男性患者。

2000年前后，Hirayama等[9]通過意外死亡的平山病患者的尸體解剖證實其主要病變?yōu)檫\動傳導(dǎo)通路近端脊髓前角中央?yún)^(qū)白質(zhì)疏松、壞死，灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞減少、變性以及神經(jīng)前根纖維脫髓鞘、萎縮[10-11]，聯(lián)合屈頸位磁共振成像（MRI）提示脊髓前移及脊髓后方與椎管后壁之間所形成的新月形“失連接現(xiàn)象”（loss of attachment），進而提出了“脊髓動力學(xué)說”[11]，認(rèn)為屈頸運動所造成的硬膜后壁過度前移將脊髓壓迫向前方脊柱以及相應(yīng)節(jié)段脊髓血供流入脊髓后方新月形真空帶內(nèi)血管叢所引起的前角缺血是平山病主要的致病機制[4，9]。

但隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)約46%的正常人在屈頸時也會出現(xiàn)MRI上的頸脊髓前移表現(xiàn)，但上述人群并未出現(xiàn)任何上肢肌肉萎縮表現(xiàn)[12]；而相關(guān)神經(jīng)電生理研究也皆未能發(fā)現(xiàn)平山病患者在頸椎屈曲狀態(tài)時會出現(xiàn)任何異常的神經(jīng)電功能異常[12-16]；同時，屈頸位血管造影除發(fā)現(xiàn)頸脊髓前動脈在屈頸狀態(tài)時出現(xiàn)前移外，也未能發(fā)現(xiàn)任何脊髓血流動力學(xué)異常[17]，因此也有學(xué)者認(rèn)為免疫、遺傳等因素可能才是造成平山病的主要原因。

診斷

臨床上常根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查等結(jié)果明確平山病的診斷。

病史及流行病學(xué)

平山病起病隱匿，多于生長發(fā)育高峰開始后1～3年起病，好發(fā)于青少年男性，既往報道男女發(fā)病比例在20：1～2：1 [4，9-10]，且患者多于發(fā)病后2～5年進入穩(wěn)定期[12]，故預(yù)后明顯優(yōu)于運動神經(jīng)元病。但目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，部分平山病患者在進入穩(wěn)定期后仍然存在緩慢的病程進展，甚至在數(shù)年后再次出現(xiàn)快速進展表現(xiàn)，并同時使對側(cè)或近端肌肉出現(xiàn)快速萎縮及肌力下降[18]。

平山病發(fā)病呈明顯的區(qū)域性，在目前全球近1 500例的臨床報道中，90%以上來自于日本、中國、印度等亞洲國家[13-16]，而北美、歐洲及大洋洲等地區(qū)則多以散在個案報道為主[10，17，19-20]。

臨床表現(xiàn)

平山病主要特征性表現(xiàn)為雙側(cè)上肢不對稱性肌肉萎縮，盡管臨床上多見一側(cè)上肢肌肉萎縮（左：右=1：3），但研究證實約90%以上的平山病患者皆存在雙側(cè)上肢受累，且多見于手部及前臂尺側(cè)[21]，這一現(xiàn)象被稱為“斜坡征”。

除此之外，平山病患者所存在的特征性臨床表現(xiàn)還包括“分裂手綜合征”及“寒冷麻痹”等?！胺至咽志C合征”最早由Wilbourn[22]于2000年提出，以描述萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）患者所存在的大魚際肌萎縮程度明顯大于小魚際肌的現(xiàn)象，而Lyu等[23]通過運動神經(jīng)傳導(dǎo)研究證實平山病患者的肌肉萎縮常見于小魚際肌這一尺神經(jīng)支配的肌肉，相類似的結(jié)論也得到了其他學(xué)者的肯定[4]，從而證實平山病患者存在與ALS相反的“分裂手綜合征”樣表現(xiàn)。Kuwabara等[3]通過研究證實遠(yuǎn)端肌萎縮型頸椎病患者也存在以小魚際肌萎縮為主的“分裂手綜合征”樣表現(xiàn)，從而提示平山病的致病機制可能更接近于頸椎病，而非早期所認(rèn)為的是一種特殊類型的運動神經(jīng)元病。既往研究證實，平山病患者中約97%的患者存在“寒冷麻痹”表現(xiàn)，即原有癥狀會隨著溫度的降低而出現(xiàn)明顯加重現(xiàn)象[1]，而ALS患者僅有15%存在類似表現(xiàn)[24]。在近期研究中，學(xué)者們通過使用高頻重復(fù)神經(jīng)電刺激技術(shù)發(fā)現(xiàn)在“寒冷麻痹”情況下，所檢測肌肉的動作電位的潛伏期會延長、波幅會下降，提示發(fā)生側(cè)芽支配肌肉的肌纖維膜傳導(dǎo)阻滯可能才是導(dǎo)致“寒冷麻痹”的主要因素，而非早前所認(rèn)為的自主神經(jīng)功能障礙[14，24-25]。

平山病患者不存在感覺異常，盡管研究發(fā)現(xiàn)20.0%～25.9%的患者存在感覺異常或麻木，但皆不存在客觀的感覺障礙[8，26]。在錐體束征方面，盡管部分患者存在明顯的雙膝反射亢進等表現(xiàn)，但電生理檢測卻提示上述雙膝反射亢進患者皆不存在脊髓興奮性的實質(zhì)性增高[27]。

影像學(xué)檢查

徐曉娟等[28]將頸椎主動屈曲位平片顯示的各節(jié)段頸椎屈曲度異常作為平山病的征象之一，評價其對平山病的診斷能力，發(fā)現(xiàn)患者主動屈曲位平片C3-7水平頸椎屈曲度較正常人明顯增大，提示頸椎屈曲增大可能是平山病發(fā)病或促使其進展的重要因素。劉莉等[29]通過對23例平山病患者和12各健康者的比較，發(fā)現(xiàn)病例組相鄰兩椎體后緣角度總體較正常人群大，且以C5-6水平最為明顯。

在平山病患者中，常規(guī)中立位磁共振（MR）檢測常可見低位頸脊髓輕度萎縮，部分患者還可出現(xiàn)不對稱的頸脊髓變直、正常生理前曲消失、脊髓高信號等現(xiàn)象（表1）。Huang等[8]發(fā)現(xiàn)約60%的平山病患者在頸椎中立位時會出現(xiàn)生理曲度變直，而12.5%的患者在T2加權(quán)圖像上會出現(xiàn)高信號表現(xiàn)，提示神經(jīng)出現(xiàn)液化壞死。屈頸位MR檢測是目前診斷平山病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，研究證實行屈頸位MR檢測時，屈頸角度要大于25°才能得到有效的測量結(jié)果，而35°為最佳選擇[30]。相關(guān)研究證實，平山病患者屈頸時多會出現(xiàn)頸硬膜囊后壁前移、低位頸髓變扁平、蛛網(wǎng)膜下腔變窄/消失，“失連接現(xiàn)象”（脊髓后方硬膜囊與椎管后壁之間所形成的新月形真空帶）等特征性的表現(xiàn)（表1）。Huang等[8]的研究進一步證實硬膜囊后壁前移及“失連接現(xiàn)象”是最常見的屈頸位MRI表現(xiàn)，約95%的平山病患者皆存在上述2項影像學(xué)表現(xiàn)。而Fu等[31]進一步證實頸髓前移、變扁平，最常見于C6節(jié)段，并且部分患者還存在MRI橫斷面上頸脊髓不對稱表現(xiàn)，且與肢體萎縮嚴(yán)重側(cè)相對應(yīng)。

神經(jīng)電生理檢測

神經(jīng)電生理檢測作為平山病診斷中的關(guān)鍵技術(shù)早期主要用于平山病、頸椎病、運動神經(jīng)元病、多灶性運動神經(jīng)病及周圍神經(jīng)卡壓等疾病的鑒別診斷。近年來，隨著平山病報道例數(shù)的不斷增加及相關(guān)研究技術(shù)在平山病臨床研究中的量化及深入，目前神經(jīng)電生理技術(shù)已逐漸深入至平山病的機制研究、診斷、治療有效性評估等多個方面。

在運動神經(jīng)傳導(dǎo)檢測中，復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potential， CMAP）波幅的降低最為常見[32]，多為脊髓前角細(xì)胞損傷所引起的有髓纖維變性壞死及繼發(fā)于失軸索的脫髓鞘改變所致[33-34]。既往研究顯示，有34%～100%的平山病患者存在不同程度的遠(yuǎn)端尺神經(jīng)和（或）正中神經(jīng)CMAP波幅降低的問題[2，35-36]，且研究證實尺神經(jīng)出現(xiàn)波幅下降的概率（66.7%～90.2%）遠(yuǎn)高于正中神經(jīng)（16.7%～45.1%）[8，10，35]。CMAP的波幅反映了參與混合神經(jīng)肌肉動作電位的肌纖維數(shù)量，故CMAP波幅可用以評估平山病病情的嚴(yán)重程度和隨訪治療的有效性。2010年，Zhou等[14]收集中國大陸1990-2007年發(fā)表的167篇平山病相關(guān)文章，對共計192例患者進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，4.6%的患者存在尺神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity， MNCV）減慢，而僅有0.4%的橈神經(jīng)和0.4%的正中神經(jīng)存在MNCV減慢，相類似的結(jié)果在Huang等[8]的研究中也有提及。遠(yuǎn)端潛伏期延長多用于平山病與尺神經(jīng)卡壓等疾病的鑒別診斷，目前僅有Wang等[36]的報道中提及有12.3%（9/73）的平山病患者存在遠(yuǎn)端運動潛伏期延長。

在平山病中，針肌電圖多提示患者存在急性或慢性失神經(jīng)支配表現(xiàn)，在病程較長的患者中，運動單位數(shù)目減少（單純相）以及運動單位動作電位時限增寬和波幅增高，即巨大電位（運動單位動作電位時限延長20%～35%，波幅升高150～321，多相波增加25%～40%）較為多見；而病程較短的患者則主要以纖維顫動、正尖波等自發(fā)電位為主要表現(xiàn)[37]。針肌電圖可以在患肢出現(xiàn)臨床癥狀前便發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)支配的存在，因而有助于平山病患者亞臨床損害的發(fā)現(xiàn)[36]。既往針肌電圖檢測證實在平山病中，由C8-T1所支配的第一骨間肌，拇短展肌與小指展肌的失神經(jīng)支配最為常見，而后才是C7脊髓節(jié)段所支配的伸指總肌、橈側(cè)屈腕肌及肱三頭肌，而有5%～10%的患者神經(jīng)損害范圍可擴散至C5-6節(jié)段所支配的肱二頭肌、肱橈肌及三角肌[8，10，15，35]。同時研究還證實22.2%～46.6%的患者甚至存在胸鎖乳突肌、胸椎椎旁肌等部位的失神經(jīng)支配[32，36]。

既往研究證實有21.5%～91.2%的平山病患者存在F波等常規(guī)遲發(fā)反射異常，且以尺神經(jīng)F波異常更為多見[8，14-15，35-36]，其主要異常表現(xiàn)包括最短潛伏期延長（>30 ms）、響應(yīng)頻率降低、持續(xù)時間延長及波幅上升等。感覺神經(jīng)檢測（感覺神經(jīng)傳導(dǎo)、感覺誘發(fā)電位等）證實平山病患者不存在客觀的感覺神經(jīng)功能障礙[8，14]，即使是在屈頸的情況下也是如此[38-39]。

鑒別診斷

平山病常需與運動神經(jīng)元病、頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、頸椎畸形、多發(fā)性神經(jīng)病、局灶性神經(jīng)病、臂叢神經(jīng)損傷、原發(fā)性肌營養(yǎng)不良等疾病進行鑒別。①運動神經(jīng)元?。横樇‰妶D檢測是鑒別的關(guān)鍵，平山病多局限于頸段脊髓，而運動神經(jīng)元病的診斷至少需三個肢體同時存在失神經(jīng)改變，且屈頸位磁共振檢測不存在脊髓前移及“失連接現(xiàn)象”等表現(xiàn)。②頸椎?。荷窠?jīng)根型頸椎病多以上肢放射性疼痛、麻木為主要表現(xiàn)，且針肌電圖可提示頸椎椎旁肌存在失神經(jīng)改變，脊髓型頸椎病則多存在平山病所不具有的Hoffmann征（+）及四肢反射亢進等明顯錐體束征，中立位頸椎MR檢測多可見特定的頸脊髓或神經(jīng)根壓迫。③脊髓空洞癥、脊髓腫瘤和頸椎畸形等：通過頸椎X線片及頸椎中立位MR檢測等便可明確鑒別。④多發(fā)性神經(jīng)病、局灶性神經(jīng)病和臂叢神經(jīng)損傷等：必然存在明顯的遠(yuǎn)端感覺及運動傳導(dǎo)異常；而在平山病中，則僅在病程較長的患者中才出現(xiàn)明顯的遠(yuǎn)端運動傳導(dǎo)異常，而絕不會存在感覺傳導(dǎo)異常表現(xiàn)。⑤原發(fā)性肌營養(yǎng)不良：肌肉萎縮多雙側(cè)對稱，且多累及面部肌肉，且肌肉活檢等可予以明確診斷。

綜上所述，平山病診斷依據(jù)如下：①起病早于25歲；②起病隱匿緩慢，病程經(jīng)歷快速進展后逐步趨于穩(wěn)定；③存在不對稱的上肢局限性無力或遠(yuǎn)端肌群萎縮，并不伴有感覺功能障礙；④可伴有“寒冷麻痹”、“分裂手綜合征”及“斜坡征”等特征性的臨床表現(xiàn)；⑤屈頸位MRI提示頸脊髓的硬脊膜后壁向前推移，使下頸髓受壓，硬膜后方出現(xiàn)新月形異常信號影；⑥神經(jīng)電生理檢查提示僅存在于雙側(cè)上肢的局限性失神經(jīng)改變；⑦不存在運動神經(jīng)元病、頸椎病、脊髓空洞癥、脊髓腫瘤、頸椎畸形、多發(fā)性神經(jīng)病、局灶性神經(jīng)病、臂叢神經(jīng)損傷、原發(fā)性肌營養(yǎng)不良，創(chuàng)傷、炎癥、感染或其他造成上述臨床表現(xiàn)的疾病病史。

治療

保守治療

由于屈頸運動造成硬膜后壁過度前移，將脊髓壓迫向前方脊柱及相應(yīng)節(jié)段脊髓血供流入脊髓后方新月形真空帶內(nèi)血管叢，引起前角缺血是平山病目前最為公認(rèn)的致病機制，通常認(rèn)為平山病在發(fā)病2～4年后會自然轉(zhuǎn)歸。因此，在發(fā)病后2～4年內(nèi)限制頸椎屈曲成為保守治療平山病的關(guān)鍵。Imai等[40]通過磁刺激運動誘發(fā)電位檢測發(fā)現(xiàn)，佩戴頸托治療前后患者局部脊髓受壓和（或）脊髓前方區(qū)域微循環(huán)障礙獲得改變；而后Tokumaru等[41]通過隨機對照研究證實，早期佩戴頸托治療可有效減少轉(zhuǎn)歸后的功能障礙，甚至可以明顯縮短病程，但必須盡可能長時間佩帶頸托治療。

手術(shù)治療

隨著平山病全球病例數(shù)的逐漸增加和研究深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)盡管大部分患者在發(fā)病2～4年后病程進展速度會逐漸減慢，甚至出現(xiàn)停滯，但在一段平臺期后又會再次出現(xiàn)累及對側(cè)肢體或近端肢體的病程進展，因此有部分學(xué)者認(rèn)為平山病呈長期進展（病程>10年），甚至永遠(yuǎn)不會出現(xiàn)自然靜止[18]。基于上述原因，有學(xué)者提出對于平山病需進行手術(shù)治療才能起到真正的阻止病程進展的作用。早在1996年，Konno等[42]便嘗試使用硬脊膜成形術(shù)聯(lián)合脊髓松解術(shù)治療平山病，且比較了5例患者手術(shù)前后的臨床癥狀及體征、影像學(xué)、超聲學(xué)及神經(jīng)電生理相關(guān)數(shù)據(jù)，證實手術(shù)能有效改善患者近期及遠(yuǎn)期神經(jīng)功能。而由于“脊髓動力學(xué)說”的提出，越來越多的學(xué)者開始嘗試使用頸椎前路融合術(shù)以永久性限制頸椎前移、“失連接現(xiàn)象”最為嚴(yán)重節(jié)段的前屈功能，從而起到限制病情進展的作用，且在初步研究中獲得了令人可喜的結(jié)果[43]。但長期隨訪是否有效仍有待于進一步的研究證實。

綜上所述，平山病起病隱匿，雖然預(yù)后明顯優(yōu)于運動神經(jīng)元病，但同樣會造成患者一側(cè)或雙側(cè)上肢永久性的肌肉萎縮，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙、勞動力喪失。但由于早期保守及手術(shù)治療有效，故早期診斷成為治療平山病的關(guān)鍵。因此，對于起病年齡<25歲的上肢肌肉萎縮患者，應(yīng)警惕平山病的可能性而積極行屈頸位MR和神經(jīng)電生理檢測以明確診斷。

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（收稿日期：2014-09-22）

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（收稿日期：2014-09-22）