陸貝 于源泉 殷俊杰 蔡陽(yáng)

杭州市第一人民醫(yī)院肝膽外科，浙江杭州310006

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑在急性胰腺炎NF-κB活化通路中的作用

陸貝 于源泉 殷俊杰 蔡陽(yáng)

杭州市第一人民醫(yī)院肝膽外科，浙江杭州310006

急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展與炎癥細(xì)胞的過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)，其中NF-κB可參與許多炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控，是SIRS和MODS環(huán)節(jié)的重要信使。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑也是細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)抑制NF-κB調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善胰腺及胰外器官的損傷，是當(dāng)前胰腺炎信號(hào)通路研究的熱點(diǎn)。

急性胰腺炎；過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；核因子-κB

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）時(shí)，炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的過(guò)量產(chǎn)生與多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction，MODF）的出現(xiàn)呈明顯的因果關(guān)系。其中NF-κB可參與許多炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控，是SIRS和MODS環(huán)節(jié)的重要信使。2003年Hashimoto等[1]首次在AP大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PPAR-γ激動(dòng)劑可能治療急性胰腺炎。研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）激動(dòng)劑在胰腺炎的全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用，通過(guò)調(diào)控相關(guān)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，改善胰腺及胰外多器官的損傷。NF-κB是AP中細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)的上游靶點(diǎn)，同時(shí)在SIRS、MODS環(huán)節(jié)中起著“信使”作用。PPAR-γ激動(dòng)劑是否可能通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化通路控制急性胰腺炎的進(jìn)展、減輕胰外器官損害是當(dāng)前胰腺炎信號(hào)通路研究的熱點(diǎn)。PPAR-γ激動(dòng)劑與AP之間關(guān)系的研究不少，但有關(guān)NF-κB及相關(guān)下游因子信號(hào)通路的文獻(xiàn)報(bào)道不多。本文就PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)胰腺炎NF-κB通路的調(diào)節(jié)和多器官保護(hù)作用的研究現(xiàn)狀與前景作一概述。

1 急性胰腺炎與NF-κB通路

研究表明AP相關(guān)信號(hào)通路較多，NF-κB及其下游有關(guān)因子是其中較為重要的一條。核因子κB在炎癥、免疫、再生、修復(fù)等生理病理過(guò)程中均有不同程度表達(dá)，是調(diào)控炎癥因子的轉(zhuǎn)錄基因。通常其未活化狀態(tài)下為p50/p65二聚體，在病理生理情況下被激活為活化的NF-κB。一般激活NF-κB的因素包括：腫瘤壞死因子-α、生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素、病毒蛋白、脂多糖、蛋白激酶C、氧自由基、內(nèi)毒素、缺血-再灌注、放射線等。一般認(rèn)為內(nèi)外刺激通過(guò)細(xì)胞膜受體傳遞信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)，κB抑制蛋白與NF-κB解離后NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，與基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的特異性序列結(jié)合，NF-κB活化，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。靶細(xì)胞基因研究方法表明活化NF-κB的必需亞基是IKKβ介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子。NF-κB狀態(tài)的激活同時(shí)受正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，其中負(fù)反饋為主[2]。

Dunn等[3]早在1997年發(fā)現(xiàn)NF-κB的活化是重要的AP早期事件，在AP的發(fā)生、發(fā)展中作用顯著。Altavilla等[4]發(fā)現(xiàn)用雨蛙素誘導(dǎo)的急性胰腺炎大鼠，胰腺組織中NF-κB含量升高較早。之后大量實(shí)驗(yàn)（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）發(fā)現(xiàn)AP和SAP的整個(gè)發(fā)病過(guò)程幾乎都有NF-κB活化的參與。在正常組織臟器內(nèi)NF-κB的檢測(cè)水平幾乎為零。但在胰腺炎SD大鼠模型中胰腺組織細(xì)胞及胰外器官組織細(xì)胞內(nèi)NF-κB活性度明顯增強(qiáng)，同時(shí)外周血及組織內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平明顯上升。AP時(shí)胰腺細(xì)胞內(nèi)首先產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞直接損傷，隨之通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肺、肝、內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等組織細(xì)胞內(nèi)，最終呈現(xiàn)全身活化，相繼引起多臟器損傷[5]。

AP時(shí)由于胰酶大量釋放，相關(guān)信號(hào)通路被激活，非活化NF-κB轉(zhuǎn)化為活化NF-κB，刺激促炎細(xì)胞因子釋放，最終誘導(dǎo)經(jīng)典的SIRS、MODS過(guò)程。

迄今為止，關(guān)于NF-κB狀態(tài)激活的相關(guān)信號(hào)通路有幾種經(jīng)典理論：①磷脂肌醇信號(hào)途徑理論。PKC（protein kinase C）磷酸化IκB，NF-κB與IκB解離，NF-κB被激活。此途徑中C與胰腺炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。②鈣依賴/非依賴性信號(hào)途徑理論。AP時(shí)胞漿內(nèi)異常鈣離子信號(hào)可由膽汁酸等代謝產(chǎn)物引發(fā)。鈣離子螯合劑（BAPTA）能減少NF-κB的活化[6]。③PKB/Akt信號(hào)通路。活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶能夠作用于NF-κB及凋亡蛋白，選擇性PI3K/Akt抑制劑可減少AP中NF-κB活化，減輕AP時(shí)胰腺組織細(xì)胞及胰外器官組織細(xì)胞的損傷程度[7]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)途徑在AP局部及全身炎癥反應(yīng)中活化，結(jié)果與NF-κB活化相關(guān)。④誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶2（COX-2）信號(hào)途徑。iNOS、COX-2均為信號(hào)蛋白分子，iNOS與COX-2協(xié)同作用直接導(dǎo)致胰腺細(xì)胞的蛋白質(zhì)和DNA損傷，同時(shí)也導(dǎo)致NF-κB活化[8]。⑤p38相關(guān)信號(hào)通路。多種細(xì)胞因子可激活p38MAPK，促使細(xì)胞增殖分化，并使NF-κB活化[9]，分裂原激活的蛋白激酶信號(hào)途徑是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的中轉(zhuǎn)站。⑥TNF-α信號(hào)通路。TNF-α是AP啟動(dòng)因子，激活TNF-α可誘發(fā)白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子釋放，然后與NF-κB相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合，可通過(guò)TNF-α信號(hào)途徑激活NF-κB[10]。但關(guān)于NF-κB活化在AP患者中表達(dá)的研究報(bào)道卻很少提及，Satoh等[11]檢測(cè)45例AP患者入院和AP發(fā)病后14 d外周血單核細(xì)胞NF-κB活性，入院患者NF-κB和P50/P65二聚體水平普遍較高，輕癥AP患者外周血單核細(xì)胞在內(nèi)毒素刺激下NF-κB活性進(jìn)一步增高，而SAP患者外周血單核細(xì)胞則不敏感。O’Reilly等[12]研究也有類似情況發(fā)現(xiàn)，AP患者發(fā)病24 h后外周血單核細(xì)胞的NF-κB活性較高，認(rèn)為重癥和輕癥AP患者間NF-κB表達(dá)程度并無(wú)差異，但NF-κB DNA結(jié)合力持續(xù)高、NF-κB活性變化小、P50/P65比值低的患者2周后全身并發(fā)癥發(fā)生率高且嚴(yán)重。

NF-κB蛋白因子因具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，參與包括TNF-α、IL-l、IL-6、IL-8、黏附分子等重要細(xì)胞因子的調(diào)控，因此NF-κB被認(rèn)為是AP炎癥級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)的上游靶點(diǎn)。NF-κB可能調(diào)控SAP的啟動(dòng)，同時(shí)在SIRS、MODS環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。NF-κB活化抑制后可明顯減少外周血炎癥細(xì)胞因子的釋放，減輕胰外器官的損害。更多研究發(fā)現(xiàn)NF-κB抑制劑可有效減輕AP的嚴(yán)重程度，降低SAP死亡率。因此AP治療的新靶點(diǎn)與NF-κB活化抑制相關(guān)[13]。

國(guó)內(nèi)外有較多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，早期阻止NF-κB活化能有效減少SAP的致死率。一些抗腫瘤藥物如姜黃素、5-FU以及某些抗生素如膠霉素、格爾德霉素及渥曼青霉素等可降低胰腺組織細(xì)胞內(nèi)IκB的表達(dá)，抑制NF-κB活化[14]。鈣蛋白酶抑制蛋白通過(guò)泛素-蛋白酶體等途徑能顯著抑制急性胰腺炎中NF-κB的活化，其機(jī)制或與IκB退化有關(guān)[15]。在縮膽素、?；悄懰徕c鹽等實(shí)驗(yàn)研究中，N-乙酰半胱氨酸、雷索司特、吡咯烷二硫基甲酸鹽等是常見(jiàn)的NF-κB高效抑制劑，均可抑制NF-κB活化及降低炎性細(xì)胞因子釋放[16]。另外環(huán)氧化酶-Ⅱ抑制劑、丙酮酸乙酯等也被證明能有效抑制NF-κB的活化[17]。Letoba等[18]研究人員通過(guò)向大鼠注入大劑量縮膽素，發(fā)現(xiàn)抑制肽PN50能有效降低AP的胰腺及胰外損傷。預(yù)防性注射甘氨酸可在早期阻斷NF-κB的激活，減輕AP的全身炎癥反應(yīng)是由Ceyhan等[19]報(bào)道。

值得注意的是，盡管大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究表明NF-κB活化的抑制對(duì)AP起保護(hù)作用，但也有研究發(fā)現(xiàn)在抑制NF-κB的同時(shí)也可能加重胰腺的全身炎癥反應(yīng)，加重胰腺組織細(xì)胞的壞死程度。Rakonczay等[20]的實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為胰腺炎癥反應(yīng)加重的現(xiàn)象可能與抑制劑的劑量有關(guān)，大劑量使用NF-κB抑制劑在阻斷炎癥反應(yīng)的同時(shí)抑制了細(xì)胞凋亡這一可能的保護(hù)作用，可能加重組織損傷。此外非特異性藥物抑制劑（抗炎、抗氧化物等）應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)，但由于其潛在的毒性而只能限制應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。此外目前關(guān)于NF-κB抑制劑對(duì)AP保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究基本使用NF-κB抑制劑預(yù)處理，但臨床上更需要在AP發(fā)生后阻斷NF-κB活化，有關(guān)調(diào)控NF-κB活化的蛋白通路也有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 PPAR-γ激動(dòng)劑與NF-κB

Jiang等[21]學(xué)者在20世紀(jì)末對(duì)人外周血單核細(xì)胞使用PPAR-γ激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞的P50/P65表達(dá)下降，首次證實(shí)PPAR-γ激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)人體炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與抑制NF-κB基因表達(dá)、抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。PPAR-γ是依賴配體激活的核受體轉(zhuǎn)錄因子之一，配體激活PPAR-γ后可與特殊DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因表達(dá)。PPAR-γ激動(dòng)劑既可直接抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1的分泌，又可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB等炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，間接抑制炎癥因子分泌，改善全身炎癥反應(yīng)和減輕多器官的損害，其抑炎作用顯著而廣泛。其中PPAR-γ對(duì)NF-κB的調(diào)節(jié)是通過(guò)抑制IκB的降解，促使NF-κB活性下調(diào)而實(shí)現(xiàn)[22]。

攝食和人體代謝產(chǎn)物是PPAR-γ的天然配體，其中來(lái)源于食物的多不飽和脂肪酸能在較低濃度范圍內(nèi)與PPAR-γ結(jié)合，如亞油酸、亞麻酸等。而代謝產(chǎn)物環(huán)氧化酶產(chǎn)物1,5脫氧-前列腺素J2在極低濃度即可與PPAR-γ結(jié)合，是使用最廣泛的天然配體和強(qiáng)效活化劑，是較早發(fā)現(xiàn)的PPAR-γ的合成配體（如吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮等）。臨床上廣泛用于2型糖尿病的治療，毫微克水平即可激活PPAR-γ，并對(duì)其具有高選擇性[23]。之后有研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物通過(guò)激活PPAR-γ后可用于炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)，從此開(kāi)啟了此類藥物治療炎癥性疾病的新思路，并且在缺乏有效治療手段的AP中展開(kāi)相關(guān)信號(hào)通路研究，以尋求治療進(jìn)展。

3 PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)急性胰腺炎的保護(hù)作用

2003年Hashimoto等[1]在Pancreas雜志發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)對(duì)AP實(shí)驗(yàn)大鼠使用15 d-PGJ2后，胰腺組織損傷明顯緩解，大鼠血液和胰腺組織中環(huán)氧合酶-2、白介素、粘附因子等表達(dá)下降，NF-κB因子活性減低，推測(cè)PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)抑制NF-κB基因表達(dá)發(fā)揮胰腺保護(hù)作用，首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明PPAR-γ激動(dòng)劑可能用于治療AP。參閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，PPAR-γ激動(dòng)劑與AP之間關(guān)系的研究最多的是天然配體15d-PGJ2和合成配體羅格列酮。

裴紅紅等[24]分別用PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮和PPAR-γ抑制劑Gw9662處理AP大鼠，發(fā)現(xiàn)羅格列酮通過(guò)抑制NF-κB活化減輕AP大鼠胰腺組織損傷，Gw9662可使羅格列酮失去抑制NF-κB活化的作用，從而使NF-κB表達(dá)升高，加重胰腺損傷。Ivashchenko等[25]對(duì)敲除胰腺上皮PPAR-γ表達(dá)的特殊AP大鼠使用羅格列酮，發(fā)現(xiàn)其對(duì)胰腺組織保護(hù)作用減弱，表明胰腺上皮組織PPAR-γ在AP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，提示PPAR-γ活化可能是胰腺炎新的治療途徑，但未能闡明對(duì)NF-κB的作用。不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)胰腺炎確實(shí)存在有效的抗炎作用，尤其對(duì)預(yù)防并發(fā)性AP和治療早期AP有明顯效果。但有關(guān)PPAR-γ對(duì)胰腺炎NF-κB活化通路的研究不多。

綜上所述，PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)急性胰腺炎的治療作用已被證實(shí)有效，但其機(jī)制尚未闡明，可能通過(guò)抑制NF-κB的活性，下調(diào)炎癥細(xì)胞因子含量從而緩解炎癥反應(yīng)。如能盡早采取措施早期干預(yù)AP，有望阻斷炎癥細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)，減輕AP胰外多臟器損害的發(fā)生，為急性胰腺炎的治療開(kāi)辟新的方向。羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物已廣泛投入臨床用以治療糖尿病，其抗炎作用如能應(yīng)用于急性胰腺炎治療，市場(chǎng)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值不可估量。

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Effects of PPAR-γ agonists correlate with NF-kappa B during acute pancreatitis

LU BeiYU YuanquanYIN JunjieCAI Yang
Department of HPB Surgery,First People's Hospital of Hangzhou City,Hangzhou310006,China

Acute pancreatitis,especially severe acute pancreatitis is related to excessive inflammatory cells.The NF kappa B can be involved in the regulation of many inflammatory cytokines,it is an important messenger in SIRS and MODS link the occurrence of severe acute pancreatitis(SAP).The activated receptor-γ(PPAR-γ)agonist is also a regulator of cellular inflammation,and can modulate the inflammatory reaction by inhibiting NF-kappa B to reduce the damage of pancreatic and external pancreatic organs.It is the hotspot of the research on the current pancreatitis signaling pathway.

Acute pancreatitis;Peroxisome proliferator activating receptor;Nuclear factor-kappa B

圖1 右腰隱痛兩周并血尿1 d（10×10）（見(jiàn)內(nèi)文第54頁(yè)）

圖2 膜性腎小球腎炎（512×512）（見(jiàn)內(nèi)文第54頁(yè)）

圖3 腎小管水腫顯微切片（10×10）（見(jiàn)內(nèi)文第54頁(yè)）

圖4 粘連束帶，小腸擴(kuò)張積液積氣，局部可見(jiàn)突然中斷的過(guò)渡區(qū)（見(jiàn)內(nèi)文第96頁(yè)）

圖5 腸套疊伴Meckel's憩室盆腔內(nèi)所見(jiàn)小腸明顯擴(kuò)張積液，并可見(jiàn)“漩渦征”（見(jiàn)內(nèi)文第96頁(yè)）

圖6 糞石性腸梗阻，糞便纖維素性腸梗阻左上腹空腸腸腔內(nèi)可見(jiàn)類圓形不均勻偏高密度灶，夾雜斑點(diǎn)狀更高密度影及散在小氣泡影，即“小腸糞球”（見(jiàn)內(nèi)文第96頁(yè)）

圖7 回盲部癌所致小腸梗阻，右下腹回盲部可見(jiàn)不規(guī)則軟組織腫塊影，局部腸壁不均勻增厚，小腸明顯擴(kuò)張積液積氣（見(jiàn)內(nèi)文第96頁(yè)）

圖8 亞急性右側(cè)基底節(jié)區(qū)血腫灌注參數(shù)圖（見(jiàn)內(nèi)文第102頁(yè)）A.CT平掃示右側(cè)基底節(jié)區(qū)血腫；B、C.分別示血腫區(qū)CBF、CBV較對(duì)側(cè)減低；D.血腫區(qū)MTT較對(duì)側(cè)縮短

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1673-9701（2015）27-0157-04

2015-05-28）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014KYA172）