周立峰 楊凱 王華強(qiáng) 凌軍 蘭小華

浙江省麗水市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江麗水323000

雙抗血小板治療對(duì)輕型卒中早期神經(jīng)功能惡化事件的影響

周立峰 楊凱 王華強(qiáng) 凌軍 蘭小華

浙江省麗水市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江麗水323000

目的分析雙抗血小板治療輕型卒中對(duì)早期神經(jīng)功能惡化事件的影響及安全性。方法選擇2012年4月～2014年8月入住本院神經(jīng)內(nèi)科的輕型卒中患者87例，分為單抗血小板組42例和雙抗血小板組45例，單抗血小板組給予阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次。雙抗血小板組首次給予硫酸氫氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg和阿司匹林腸溶片100 mg，第2天起給予氯吡格雷75 mg+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次。比較兩組早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率。結(jié)果單抗血小板組42例中早期神經(jīng)功能惡化9例（21．43%），雙抗血小板組45例中早期神經(jīng)功能惡化2例（4．44%），組間發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。結(jié)論雙抗血小板治療輕型卒中對(duì)預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化安全有效。

雙抗血小板；單抗血小板；缺血性卒中；輕型腦卒中；早期神經(jīng)功能惡化

缺血性腦卒中占卒中總數(shù)的80%，常造成患者認(rèn)知、肢體等功能障礙，對(duì)其日常生活影響較大，甚至威脅患者生命安全，需予以早期積極有效的臨床干預(yù)[1，2]。但受到時(shí)間窗等多種因素的限制，臨床能進(jìn)行溶栓治療仍占少數(shù)。因此，采用抗血小板治療是最切實(shí)可行和應(yīng)用最廣泛的方法[3]。作為抗血小板藥物的阿司匹林和氯吡格雷的作用已得到充分評(píng)估[4]，其在腦梗死復(fù)發(fā)中的預(yù)防作用已得到國(guó)內(nèi)外眾多臨床試驗(yàn)的證實(shí)，卒中早期二者聯(lián)合使用，有效降低血小板聚集率、血漿黏度、全血低切黏度，從而改善卒中患者預(yù)后[5]。輕型卒中是缺血性腦卒中的一種特殊類型，急性期神經(jīng)功能缺損較輕，雖然目前沒有一致認(rèn)可的定義，但多數(shù)以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤3分作為其定義標(biāo)準(zhǔn)[6]。輕型卒中確是致殘性腦卒中的重要先兆，有報(bào)道[7]指出，一部分缺血性腦卒中發(fā)病后一段時(shí)間內(nèi)，神經(jīng)癥狀仍會(huì)進(jìn)一步加重，使致死、致殘率大幅度增加。其中主要原因就是早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），是缺血性腦卒中患者較為多發(fā)的現(xiàn)象，又被稱為進(jìn)展性腦卒中[7]。中國(guó)國(guó)家卒中登記研究輕型卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率為15．2%[8]。因此早期治療對(duì)輕型卒中預(yù)后非常關(guān)鍵，基于CHANCE（theclopidogrel in highrisk pa-tients with a cute nondisabling cerebrovascular events trial）研究[9]，我院神經(jīng)內(nèi)科使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療輕型卒中，現(xiàn)對(duì)其安全性及對(duì)輕型卒中早期神經(jīng)功能惡化事件的影響進(jìn)行了回顧分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年4月～2014年8月入住本院神經(jīng)內(nèi)科的輕型卒中患者87例，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②發(fā)病24 h內(nèi)入院；③基線NIHSS評(píng)分≤3分。87例患者分為單抗血小板組（42例）和雙抗血小板組（45例）。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、基線NIHSS評(píng)分及伴隨疾病等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和體征在入院48～72 h內(nèi)呈階梯式加重或逐漸進(jìn)展[11]，NIHSS評(píng)分減少≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性卒中發(fā)病前已存在殘疾[改良的Rankin量表（mRS）評(píng)分＞2分]；②早期發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重合并癥，已經(jīng)明確預(yù)知患者預(yù)后不良，如感染、血液系統(tǒng)疾病、肝硬化、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、惡性腫瘤等；③未能完善顱內(nèi)外影像及血管評(píng)估：彩超檢查（心臟、主動(dòng)脈弓、頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈）、TCD、影像學(xué)檢查（CT、MRI、腦血管造影、CTA、MRA）；④未根據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中診治指南2010》決定治療方案。

1.2 方法

單抗血小板組和雙抗血小板組基本治療措施一致，包括血壓管理、控制血糖、降脂和穩(wěn)定斑塊、改善腦循環(huán)等。單抗血小板組給予阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050059）100 mg，每日1次。雙抗血小板組首次給予硫酸氫氯吡格雷（波利維，杭州賽諾菲圣德堡民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20040006）300 mg和阿司匹林腸溶片100 mg，第2天起給予氯吡格雷75 mg+阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次。

1.3 觀察指標(biāo)

①所有患者入院第1、2、3天均進(jìn)行神經(jīng)功能缺損NIHSS評(píng)分；②頭顱影像學(xué)（頭顱CT/MRI、CTA/MRA）及頸、胸部血管超聲檢查結(jié)果，心臟超聲檢查結(jié)果，ECG及Holter；③輔助檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、空腹血糖、同型半胱氨酸、血脂、糖化血紅蛋白等；④檢測(cè)血壓、體溫；⑤記錄一般資料（性別、年齡等）、既往史（高血壓史、糖尿病史、心房顫動(dòng)、心瓣膜病等）、個(gè)人史（吸煙史、嗜酒史）等；⑥記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS18．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組END發(fā)生率比較

單抗血小板組42例，早期神經(jīng)功能惡化9例（21．43%），雙抗血小板組45例，早期神經(jīng)功能惡化2例（4．44%），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表1。

表187 例輕型卒中END發(fā)生率比較[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)

單抗血小板組出現(xiàn)惡心1例，上腹部疼痛1例，牙齦出血1例，雙抗血小板組出現(xiàn)惡心6例，皮膚瘀斑2例，大便潛血陽(yáng)性2例，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，均未影響繼續(xù)用藥。兩組均未出現(xiàn)消化道大出血、腦梗出血轉(zhuǎn)化或死亡病例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

3 討論

缺血性腦卒中END發(fā)生率約為26%～43%，且約有一半發(fā)生在入院24 h內(nèi)[12]。輕型卒中是缺血性卒中的一種特殊類型，急性期神經(jīng)功能缺損較輕，一旦發(fā)生END，往往提示卒中復(fù)發(fā)或進(jìn)展，導(dǎo)致患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后不良。

隨著對(duì)輕型卒中的基礎(chǔ)及臨床研究的進(jìn)一步深入，越來(lái)越多的學(xué)者提出輕型卒中以傳統(tǒng)方式治療不能達(dá)到滿意效果。雖然臨床專家已經(jīng)對(duì)把輕型卒中作為溶栓治療的禁忌證提出質(zhì)疑[13]，但目前輕型卒中仍然是延誤治療及溶栓治療最常見的排除原因。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，急性期予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可以降低短暫性腦缺血發(fā)作和未溶栓的輕型卒中患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和致殘性復(fù)發(fā)事件，且不會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[14－16]?；谳p型卒中現(xiàn)狀，本文通過臨床資料對(duì)于輕型卒中早期雙抗血小板治療對(duì)早期神經(jīng)功能惡化事件的影響進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果雙抗血小板對(duì)輕型卒中END的預(yù)防好于單抗血小板（P＜0．05），且兩組間不良反應(yīng)發(fā)生均較低，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

阿司匹林是缺血性腦卒中治療的最基本藥物之一，其通過抑制環(huán)氧化酶進(jìn)而降低血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2，從而抑制血小板聚集[17]。但急性缺血性腦卒中采用規(guī)律的阿司匹林治療仍有較高的卒中復(fù)發(fā)率，可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象[18]，原因可能由于血小板聚集是多途徑、多因素參與的過程，環(huán)氧化酶抑制只是其中的一個(gè)環(huán)節(jié)。而氯吡格雷是第二代ADP受體拮抗劑，是新一代的抗血小板聚集藥物，抑制血小板聚集的機(jī)制和阿司匹林不同，能夠阻斷不同誘導(dǎo)劑，從而降低其結(jié)合纖維蛋白原的能力。另外，還可能抑制膠原、凝血酶等參與血小板活化途徑，除此之外，氯吡格雷還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用，二者聯(lián)合對(duì)血小板聚集率、血漿黏度、全血低切黏度等有較好的協(xié)同抑制作用[19]。

牛津血管病研究2062起急性腦血管事件中有766起（37.1%）為短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），740起（35.9%）為輕型卒中（NIHSS≤3），556起（27.0%）為嚴(yán)重卒中事件（NIHSS＞3）。輕型卒中患病率可能在未來(lái)還會(huì)逐漸增加，目前已經(jīng)得到越來(lái)越多的重視，特別是在其發(fā)病時(shí)的住院管理。有學(xué)者研究輕型卒中不同TOAST病因?qū)W分型之間預(yù)后差異明顯，其中大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）預(yù)后最差，其早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率達(dá)32.6%[20]。本文雙抗血小板治療輕型卒中對(duì)預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化安全有效，是改善未溶栓的輕型卒中預(yù)后的積極措施。但因?yàn)楸疚臉颖緮?shù)量及觀察時(shí)間有限，其結(jié)果可信度的提高還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間。另外，輕型卒中的最終預(yù)后還需要積極的危險(xiǎn)因素干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，其中早期進(jìn)行血管評(píng)估及病因?qū)W分型，對(duì)降低早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生率和卒中二級(jí)預(yù)防具有重要的意義。

[1]沈瀚彬，翁靜.注射用血栓通對(duì)急性缺血性腦血管病患者的臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（12）：71-73，77.

[2]周芬芬.缺血性腦卒中發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（END）的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（3）：20-22.

[3]陳傅華，徐磊，嚴(yán)海虹，等.經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合醒腦開竅針刺法治療急性腦梗死的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（11）：75-78.

[4]解彥斌.雙重抗血小板治療急性腦梗死86例臨床療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2012，41（12）：1290-1291．

[5]鄒建平.雙聯(lián)抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的有效性及安全性[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（8）：11-12，13.

[6]Fischer U，Baumgartner A，Arnold M，et al．What is minor stoke?[J]．Stroke，2010，41（4）：611-666．

[7]方凱，瞿杭炯，張玲娣.輕型腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素研究[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（5）：504-539.

[8]Ju Y，Zhao XQ，Wang CX，et al．Neurological deterioration in the acute phase of minor ischemic stroke is an independent predictor of poor outcomrs at 1 year results from the China National Stroke Registry（CNSR）[J]．Chin Med J（Engl），2013，126（18）：3411-3416．

[9]Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al．Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]．N Engl J Med，2013，369（1）：11-19．

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)分會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380．

[11]Thanvi B，Treadwell S，Robinson T．Early neurological deterioration in acute ischemic atroke：Predictors，mechanisms and management[J]．Postgrad Med J，2008，84（994）：412-417．

[12]Kwan J，Hand P．Early neurological deterioration in acute stroke clinical characteristics and impact on outcome[J]．QJM，2006，99（9）：625-633．

[13]Tong DC．Avoiding thrombolysis in patients with mild stroke：Is it SMART?[J]．Stroke，2012，43（3）：625-626．

[14]梁磊，黃志恩，羅高權(quán)，等.雙聯(lián)抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的療效及安全性研究現(xiàn)狀[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（2）：167-171.

[15]閆丙川，王明科，鄭春玲.雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合強(qiáng)化降脂治療進(jìn)展性腦梗死臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（19）：66-67.

[16]陳勇，趙嘉林.急性小卒中應(yīng)用雙抗血小板治療降低腦卒中復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].心腦血管病防治，2013，13（4）：304-306.

[17]張璐.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床療效分析[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19（9）：74-75．

[18]沈明強(qiáng)，程慶璋，石冬敏，等．不同抗血小板治療對(duì)急性腦梗死患者血小板活化聚集狀態(tài)的比較[J]．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版，2013，33（2）：213-215．

[19]徐安定，黎泳欣，黃立安.急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的早期抗血小板治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2011，20（11）：968-972.

[20]吳燕平，姬海超，閻福嶺，等.輕型卒中TOAST病因分型特點(diǎn)及其90天功能預(yù)后的關(guān)系：前瞻性隊(duì)列研究[J].上海醫(yī)學(xué)，2014，37（8）：697-700.

The influence on early neurological deterioration events of dual antiplatelet therapy for the effect of light stroke

ZHOU LifengYANG KaiWANG HuaqiangLING JunLAN Xiaohua
Department of Internal Medicine，Lishui Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province，Lishui323000，China

Objective To analyze the effect and safety of dual antiplatelet therapy for the early neurological deterioration events in patients with mild stroke．Methods A total of 87 cases with light stroke in our hospital department of Neurology from April 2012 to August 2014 admitted to the study，in which 42 cases were as single antiplatelet group，and 45 cases were as dual antiplatelet group．The cases in single antiplatelet group accepted single antiplatelet therapy（Aspirin 100 mg qd），and the patents in dual antiplatelet group accepted dual antiplatelet therapy（Clopidogrel hydrogen 300 mg and Aspirin 100 mg，clopidogrel hydrogen 75 mg qd and Aspirin 100 mg qd from the second day）．The incidence of early neurological deterioration were measured in the two groups．Results The incidence of early neurological deterioration in dual antiplatelet group[9(21．43)]was lower than single antiplatelet group[2(4．44)]，the differences were statistically significant（P＜0．05）．Conclusion Dual antiplatelet therapy for preventing early neurological deterioration in light stroke is safe and effective．

Dual antiplatelet；Single antiplatelet；Ischemic stroke；Light stroke；Early neurological deterioration

R743

B

1673-9701（2015）27-0089-03

2015-05-20）

浙江省中醫(yī)藥科技研究基金計(jì)劃（2011ZB168）；浙江省麗水市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013ZC027）