朱虹 高軍

1.江西省人民醫(yī)院婦科，江西南昌330006；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌330006

HR-HPV檢測(cè)在宮頸癌同步放化療療效評(píng)估中的作用

朱虹1，2高軍1▲

1.江西省人民醫(yī)院婦科，江西南昌330006；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌330006

目的分析宮頸癌同步放化療后高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）清除情況，探討HR-HPV檢測(cè)在評(píng)價(jià)宮頸癌近期療效中的意義。方法回顧性研究2010年1月～2013年10月在我院接受根治性放化療的宮頸鱗癌患者共104例，治療前HR-HPV均為陽性，F(xiàn)IGO分期為ⅠB～ⅢB期，采用第二代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)（HC2），于放療結(jié)束后3、6個(gè)月分別進(jìn)行HR-HPV檢測(cè)，分析HR-HPV在評(píng)價(jià)宮頸癌同步放化療后近期療效的價(jià)值。結(jié)果入組病例中，HR-HPV自然清除81例，持續(xù)感染23例，放化療后HR-HPV的陽性率明顯低于治療前；HR-HPV持續(xù)感染人群中病變殘留和復(fù)發(fā)率為17.4%，高于HR-HPV轉(zhuǎn)陰性組。HR-HPV陽性組與陰性組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論在宮頸癌同步放化療后，HR-HPV的清除率較高，HR-HPV持續(xù)感染與病變殘留或復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

宮頸癌；高危型人乳頭瘤病毒；同步放化療；局部殘留和復(fù)發(fā)

宮頸癌是女性常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位[1-3]。近年來，以手術(shù)治療為主的綜合治療使宮頸癌的治愈率及生存率得到顯著改善。然而中晚期宮頸癌不適合手術(shù)治療，其復(fù)發(fā)率高，根治性放化療是其主要的治療手段。隨著放化療技術(shù)的提高，中晚期宮頸癌的死亡率有所下降，但仍有20%～25%的患者出現(xiàn)盆腔局部復(fù)發(fā)[4]。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HRHPV）感染被認(rèn)為是宮頸浸潤(rùn)癌和癌前病變產(chǎn)生的一個(gè)必要條件[5，6]?，F(xiàn)有研究表明，HR-HPV檢測(cè)對(duì)于宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）或放療后病變殘留或復(fù)發(fā)有一定的臨床意義[7，8]。本研究回顧性分析2010年1月~2013年10月在我院行根治性放化療的HR-HPV陽性的104例宮頸癌患者治療前后的HR-HPV表達(dá)，探討同步放化療后HR-HPV的清除情況及病灶殘留與局部復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年1月～2013年10月我院收治的經(jīng)宮頸活檢確診的104例宮頸癌患者，治療前HR-HPV均為陽性，病理診斷均為鱗狀細(xì)胞癌，F(xiàn)IGO分期為ⅠB2~ⅢB期。見表1。

表1 患者的一般資料比較[n（%）]

1.2 根治性放療和同步放化療

所有患者采用前后對(duì)穿盆腔外照射，劑量為45~ 50 Gy[（1.5~2.0）Gy/次，分25次完成]，3060或4000 cGy后中央擋鉛，采用高劑量率后裝治療，5~7次，每次（6~7）Gy。除4例年齡大于70歲或合并內(nèi)科疾病不適宜同步化療的患者外，所有患者均接受4~6個(gè)周期的同步化療[順鉑40 mg/（m2·kg）]。

1.3 隨訪時(shí)間及內(nèi)容

所有患者均定期隨訪，前兩年每3個(gè)月一次，第三年后每6個(gè)月一次，該組患者隨訪時(shí)間為6~52個(gè)月。隨訪期間采用超聲檢查、MRI檢查等觀察腫瘤體積變化。并進(jìn)行HR-HPV檢測(cè)聯(lián)合液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（thinprep cytologic test，TCT），必要時(shí)行陰道鏡檢查，可疑部位行宮頸活檢。宮頸活檢的指征為：任何一次復(fù)查TCT結(jié)果提示為大于無明確診斷意義的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined sig nificance，ASCUS）或TCT結(jié)果ASCUS，但HR-HPV陽性，且HR-HPV陽性持續(xù)6個(gè)月以上，TCT持續(xù)為ASCUS 6個(gè)月以上。

1.4 HR-HPV檢查

采用美國DIGENE公司研制開發(fā)的第二代雜交捕獲檢測(cè)系統(tǒng)，將專用的HPV取樣器插入宮頸外口，順時(shí)針或逆時(shí)針轉(zhuǎn)動(dòng)6圈。取宮頸鱗柱狀上皮交界處分泌物，檢測(cè)高危型HPV16、18、31、33、35、39、41、52、 56、58、59、68，RLU/CO比值≥1.0，即診斷為HR-HPV感染陽性；HPV持續(xù)感染定義為6~12個(gè)月間隔時(shí)間內(nèi)連續(xù)2次以上隨訪檢測(cè)到同亞型的HPV-DNA。

1.5 結(jié)果判定

依據(jù)實(shí)體腫瘤治療療效標(biāo)準(zhǔn)判定[9]：治療后腫瘤完全消失且持續(xù)4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤體積縮小50%以上，且時(shí)間持續(xù)4周以上為部分緩解（PR）；治療后腫瘤體積縮小50%以下，且持續(xù)時(shí)間4周以上為穩(wěn)定（SD）；治療后腫瘤體積無變化或增大25%以上，或出現(xiàn)新的病灶，持續(xù)時(shí)間4周以上，為進(jìn)展（PD）?？傆行?CR+PR。宮頸癌放化療后3個(gè)月以上出現(xiàn)新的病灶為復(fù)發(fā)，3個(gè)月以內(nèi)為未控或病變殘留。復(fù)發(fā)或病變殘留均以組織病理學(xué)診斷為準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者的病例數(shù)、臨床資料采用計(jì)數(shù)、百分比描述；組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成隨訪，隨訪時(shí)間為6~52個(gè)月。

2.1 放療結(jié)束后HR-HPV的清除情況

治療后6個(gè)月，在所有的病例中，HR-HPV自然清除81例（77.9%），持續(xù)感染23例，放化療后HRHPV的陽性率明顯低于治療前；兩組的臨床資料比較無顯著性差異，1例治療后3個(gè)月HR-HPV陽性患者6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)陰，3、6個(gè)月時(shí)HR-HPV陽性率分別為23.08%（24/104）、22.12%（23/104）。

2.2 放療后持續(xù)HR-HPV感染與復(fù)發(fā)的關(guān)系

81例HR-HPV清除的患者中CR 68例，PR 12例，SD 1例；23例持續(xù)感染的患者16例CR，3例PR，1例未控，3例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。HR-HPV持續(xù)感染人群中病變殘留和復(fù)發(fā)率17.4%（4/23），高于HR-HPV清除組。HR-HPV陽性組與陰性組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。所有患者最終均依靠陰道鏡活檢確診。

3 討論

據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)宮頸癌病例約52.8萬，死亡病例約26.6萬，其中85%發(fā)生在發(fā)展中國家，是女性癌癥死亡的首要原因[2]。我國宮頸癌的發(fā)病率一直處于世界的前列，患病率及病死率約占世界1/3，且具有年輕化趨勢(shì)，很多患者在初診時(shí)已處于中晚期。中晚期宮頸癌患者預(yù)后差，究其原因可能與其局部復(fù)發(fā)后治療困難有關(guān)。因此采用有效手段進(jìn)行治療后隨訪尤為重要。目前臨床常用TCT檢查，但因受到放療后電離輻射的影響，宮頸細(xì)胞容易在形態(tài)學(xué)上發(fā)生變化，造成模棱兩可的結(jié)果，影響其準(zhǔn)確性，檢出率低，臨床價(jià)值有限。近期研究顯示，在放療結(jié)束后的前4個(gè)月內(nèi)，28%的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)是不典型的，再往后比例逐漸降低[10]。本研究中，4例未控與局部復(fù)發(fā)的HR-HPV陽性的患者中，有2例為TCT陰性，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。我們的研究結(jié)果顯示，在診斷局部復(fù)發(fā)之前，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)鑒別意義低。因此，尋找一種更好的常規(guī)隨訪手段具有重要的意義。

表2 治療后HR-HPV與病變殘留和局部復(fù)發(fā)的關(guān)系

HPV為一種雙鏈?zhǔn)壬掀ば訢NA病毒，在人和動(dòng)物中分布廣泛，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)其有200多個(gè)基因型，而其中約40個(gè)型別涉及生殖道感染[11，12]。研究發(fā)現(xiàn)，HPV與宮頸癌癌前病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Psyrri A等[13]報(bào)道有99.7%的宮頸癌組織活檢標(biāo)本中可檢測(cè)到HPV-DNA，HPV（特別是HR-HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的重要病因[14]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，HR-HPV感染與宮頸病變程度呈正相關(guān)，宮頸病變程度越重，HR-HPV的感染率也越高，CIN和宮頸癌中HR-HPV的感染率明顯高于宮頸其他病變[10，15]。因此，我們認(rèn)為監(jiān)測(cè)HR-HPV的表達(dá)可用來評(píng)價(jià)宮頸癌的治療效果，并用于預(yù)判宮頸癌的未控和復(fù)發(fā)。

本研究中，宮頸癌放化療后HR-HPV的清除率為77.9%（81/104），高于Nagai Y等[8]報(bào)道的56.7%（110/194），我們分析可能與本組患者中大多數(shù)均接受了有效的根治性放化療有關(guān)，而在Nagai Y[8]的報(bào)道中，僅35%的患者接受了同步放化療。另外，各種文獻(xiàn)報(bào)道的HR-HPV的清除規(guī)律也未達(dá)一致。本研究中，1例患者放療后3個(gè)月檢測(cè)為陽性，但在6個(gè)月時(shí)清除。因此，在放療后早期的HR-HPV感染的處理中，我們應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，如果沒有其他局部復(fù)發(fā)的臨床證據(jù)，建議嚴(yán)密隨訪觀察。

HR-HPV持續(xù)感染是CIN及宮頸癌的一個(gè)必要條件。本研究顯示23例HPV持續(xù)感染的患者中，4例出現(xiàn)未控或局部復(fù)發(fā)，從而推測(cè)HR-HPV持續(xù)感染與放療后未控或局部復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。HR-HPV檢測(cè)可以作為宮頸癌根治性放化療后的一種常規(guī)的隨訪手段。但總的來說，本研究中局部復(fù)發(fā)率較低，可能與本組納入的研究對(duì)象期別相對(duì)較早、無Ⅳ期患者、隨訪時(shí)間較短并且大多數(shù)患者均接受了全療程的同步放化療有關(guān)。此外，宮頸癌的局部復(fù)發(fā)還與一些其他的重要因素相關(guān)，如腫瘤大小、臨床分期、分化程度等相關(guān)。因?yàn)楸敬窝芯咳虢M病例有限，需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，行多因素分析研究對(duì)局部無病生存率及總生存率的影響。

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The role of HR-HPV detection in assess the efficacy of concurrent chemoradiotherapy of cervical cancer

ZHU Hong1，2GAO Jun1

1.Department Gynecology，Jiangxi Provincial People's Hospital，Nanchang330006，China；2.Medical College of Nanchang University，Nanchang330006，China

ObjectiveTo analyze the clear situation of high-risk human papilloma virus（HR-HPV）after chemoradiotherapy of cervical cancer，and to explore the significance of HR-HPV detection in evaluating the effect of cervical cancer in the near future.MethodsFrom January 2010 to October 2013，104 patients of cervical squamous carcinoma who were treated with concurrent chemoradiotherapy were analyzed retrospectively.In all cases，The HR-HPV were positive before the treatment，F(xiàn)IGO stagingⅠB-ⅢB，the HR-HPV was detected at 3 and 6 months respectively after the chemoradiotherapy by the second-generation hybrid capture experiment（HC2），and the value of HR-HPV detection in cervical cancer in the near future curative effect after chemoradiotherapy were evaluated.Results In all cases，HRHPV disappeared in 81 cases，23 cases were persistent infection，the positive rate of HR-HPV infection was significant lower after chemoradiotherapy than before treatment;the local residual/recurrence rate was 17.4%in HR-HPV positive groups，higher than the HR-HPV negative groups.and the recurrence rate was statistically significant between two groups（P＜0.05）.Conclusion In cervical cancer after concurrent chemoradiotherapy，HR-HPV clearance rate is higher，HR-HPV persistent infection is closely related to the the residual or recurrence of disease.

Cervical cancer；Human papillomavirus；Chemoradiotherapy；Local residual/recurrence

R737.33

B

1673-9701（2015）18-0093-03

2015-04-09）

江西省科技計(jì)劃項(xiàng)目（20123BBG70231）▲