王秀芳浙江蕭山醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江杭州311201

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標變化的臨床價值

王秀芳
浙江蕭山醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江杭州311201

目的探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標變化的臨床價值。方法選取2013年1月～2014年 1月本院收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者80例為研究對象，設(shè)為研究組，選取同期在本院進行產(chǎn)檢的正常孕婦80例，設(shè)為對照組。采用免疫吸附試驗（ELISA）檢測孕婦血清總膽紅素（TBiL）及新生兒血膽紅素水平，采用循環(huán)酶法測定血清總膽汁酸（TBA）水平，采用動力學法測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）水平，并進行比較，同時比較兩組的新生兒結(jié)局。結(jié)果研究組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP均顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。研究組血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加而升高，妊娠末期升高最明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組孕婦血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加升高不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。新生兒出生后第2、3天，研究組新生兒血膽紅素水平明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；出生后第4天，經(jīng)過積極治療，研究組新生兒血膽紅素水平得到有效控制，但仍顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。研究組新生兒胎齡、出生體質(zhì)量均明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；羊水糞染、新生兒窒息、早產(chǎn)兒及圍生兒死亡發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的血清TBA水平顯著升高，肝酶指標隨著血清TBA的增高而上升，導致新生兒預后不良。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；總膽汁酸；肝酶

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，發(fā)病率約為4.5%[1]，主要臨床特征為血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）升高、皮膚瘙癢，同時還伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高[2]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥不但對孕婦造成一定的不良影響，同時危及胎兒的生長發(fā)育，誘發(fā)新生兒并發(fā)癥，影響新生兒預后[3]，因此，早期診斷、早期治療對降低新生兒發(fā)病、改善患兒預后具有重要的臨床意義。近年來，臨床對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機制的研究不斷深入，大量臨床研究證實，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是遺傳免疫、環(huán)境和雌激素等多種因素共同作用的結(jié)果[4，5]。血清TBA被認為是監(jiān)測和診斷妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥最主要、最敏感的特異性指標[6]，對此，本研究探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清TBA及肝酶指標的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2014年1月本院收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者80例為研究對象，均經(jīng)產(chǎn)科門診及病房確診，并設(shè)為研究組，其中年齡25～38歲，平均（29.34±11.65）歲；孕次1～3次，平均（1.26±0.13）次；平均體質(zhì)量指數(shù)為（29.56±4.56）kg/m2；孕早期（6～ 12周）5例，孕中期（13～27周）31例，孕晚期（28～39周）44例。選取同期在本院進行產(chǎn)檢的正常孕婦80例，設(shè)為對照組，其中年齡25～37歲，平均（28.96±11.13）歲；孕次1～3次，平均（1.12±0.14）次；平均體質(zhì)量指數(shù)為（29.46±4.37）kg/m2；孕早期（10～12周）18例，孕中期（13～27周）27例，孕晚期（28～39周）35例。兩組孕婦的年齡、孕次、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

收集兩組孕婦及其新生兒的靜脈血各5 mL，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清總膽紅素（total bilirubin，TBiL）與新生兒血膽紅素水平，試劑盒由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供，實驗步驟按說明書進行。采用循環(huán)酶法測定血清TBA水平，采用動力學法測定（ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）水平，儀器為西門子RXL Max全自動生化分析儀，檢測試劑及試劑盒均由西門子公司配套提供。記錄兩組孕婦的分娩孕周、分娩方式、羊水性狀及新生兒出生體質(zhì)量、1 min Apgar評分，比較兩組的新生兒結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP的比較

研究組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP均顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 兩組孕婦妊娠各期血清TBA水平變化的比較

研究組妊娠各期均可出現(xiàn)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，但以妊娠中晚期出現(xiàn)的較多，且血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加而升高，妊娠末期升高最明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組孕婦血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加升高不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦妊娠各期血清TBA水平變化的比較

表2 兩組孕婦妊娠各期血清TBA水平變化的比較

組別n 孕早期孕中期孕晚期F值P研究組對照組80 80 13.14±4.25 7.32±2.61 23.98±8.62 8.56±2.83 36.41±12.50 9.72±3.06 16.968 4.048＜0.05＞0.05

2.3 兩組新生兒血膽紅素水平變化的比較

新生兒出生后第1天，兩組新生兒血膽紅素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；新生兒出生后第2、3天，研究組新生兒血膽紅素水平明顯升高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；出生后第4天，經(jīng)過積極治療，研究組新生兒血膽紅素水平得到有效控制，但仍顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表1 兩組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP的比較

表1 兩組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP的比較

TBA（μmol/L）TBiL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）組別n研究組對照組80 80 t值P 40.18±12.63 8.46±2.43 9.542＜0.01 26.37±9.58 12.36±3.67 7.543＜0.01 176.27±56.41 26.39±7.35 12.716＜0.01 197.64±63.95 24.93±9.41 16.145＜0.01 223.98±59.42 58.64±11.39 14.238＜0.01

表3 兩組新生兒血膽紅素水平變化的比較

表3 兩組新生兒血膽紅素水平變化的比較

組別n第1天第2天第3天第4天F值P研究組對照組80 80 8.986 6.524＜0.05＜0.05 t值P 136.43±42.35 114.37±36.12 3.315＞0.05 233.41±79.62 128.17±40.51 11.763＜0.01 321.92±93.27 191.27±62.45 13.685＜0.01 339.82±101.73 119.02±39.06 19.726＜0.01

表4 兩組新生兒結(jié)局的比較[n（%）]

2.4 兩組新生兒結(jié)局的比較

研究組新生兒胎齡、出生體質(zhì)量均明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），羊水糞染、新生兒窒息、早產(chǎn)兒及圍生兒死亡發(fā)生率等高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠期特有的并發(fā)癥，早產(chǎn)率及圍生兒死亡率較高，現(xiàn)已廣泛引起臨床的重視[7]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具有復發(fā)性，確切的發(fā)病機制目前尚未十分明確。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者的血清TBA高于正常水平的5倍左右，說明妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的血清TBiL異常升高，可能是造成胎兒宮內(nèi)窘迫、圍生兒預后不良的基礎(chǔ)，因此測定血清TBiL對于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者具有重要的臨床意義[8]。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可能是多種因素引起的，其危險因素之一就是患者血清TBA升高。國外研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清TBA越高，其早產(chǎn)發(fā)生率越高[9，10]。大量臨床研究表明，胎兒體內(nèi)高濃度的TBA、TBiL可以通過破壞線粒體膜產(chǎn)生氧自由基，使TBA代謝途徑受阻[11-13]，導致胎兒出現(xiàn)呼吸鏈功能障礙和胎兒循環(huán)氧利用障礙，引起胎兒急性缺氧，從而出現(xiàn)胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫，甚至胎死宮內(nèi)。血清TBA使胎盤絨毛間隙狹窄，明顯減少灌注量，絨毛血管痙攣，胎盤灌注不足，胎兒臍血流量減少，導致胎兒預后不良[14]。孫成玲等[15]研究顯示，臨床監(jiān)測血清肝膽酸水平，是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療過程中的指標之一。

研究表明[16，17]，高TBA可以在一定程度上對細胞器產(chǎn)生不同程度的損害作用，最終影響孕婦胎盤的合成和轉(zhuǎn)運功能。孕婦胎盤是母體與胎兒鏈接的唯一通道，其合成和轉(zhuǎn)運功能的下降必然導致胎兒吸收營養(yǎng)物質(zhì)的效率和效果降低，影響胎兒的生長發(fā)育水平。有報道認為[18，19]，血清TBA水平的升高會對新生兒預后產(chǎn)生不良影響，這是因為TBA可引起孕婦體內(nèi)出現(xiàn)不良的異化現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為胎盤血管收縮，甚至痙攣，打破胎盤的正常循環(huán)，同時胎盤上相關(guān)因子的異常表達也會引起母體免疫系統(tǒng)紊亂，最終導致胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫甚至是死亡。本研究結(jié)果顯示，研究組新生兒的胎齡和出生體質(zhì)量均明顯低于對照組，羊水糞染、新生兒窒息、早產(chǎn)兒及圍生兒死亡發(fā)生率高于對照組，這一結(jié)果進一步證實了上述的觀點，與國內(nèi)外同類研究結(jié)果相符[20，21]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清TBA、TBiL、ALT、AST及ALP均顯著高于對照組，血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加而升高，妊娠末期升高最明顯，對照組孕婦血清TBA水平隨妊娠周數(shù)的增加升高不明顯；新生兒出生后第2、3天，研究組新生兒血膽紅素水平明顯升高，出生后第4天，經(jīng)過積極治療，研究組新生兒血膽紅素水平得到有效控制，但仍顯著高于對照組；研究組新生兒胎齡、出生體質(zhì)量均明顯低于對照組，羊水糞染、新生兒窒息、早產(chǎn)兒及圍生兒死亡發(fā)生率等均高于對照組；說明TBA、TBiL、ALT、AST及ALP均可作為診斷妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的實驗室依據(jù)。

綜上所述，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的血清TBA水平顯著升高，肝酶指標隨著血清TBA的增高而上升，導致新生兒預后不良。

[1]周蘭，漆洪波，羅欣.早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床生化特點及圍產(chǎn)結(jié)局分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（1）：20-24.

[2]Geenes V，Chappell LC，Seed PT，et al.Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes：A prospective population-based casecontrol study[J].Hepatology，2014，59（4）：1282-1291.

[3]錢燕，錢佩蘭，郭麗云，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清膽汁酸與肝功能檢測的臨床意義[J].中國實用醫(yī)藥，2012， 7（7）：22-23.

[4]Papacleovoulou G，Abu-Hayyeh S，Nikolopoulou E，et al. Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring[J].J Clin Invest，2013，123（7）：3172-3181.

[5]Azzaroli F，Raspanti ME，Simoni P，et al.High doses of ursodeoxycholic acid up-regulate the expression of placental breast cancer resistance protein in patients affected by intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Plos One，2013， 8（5）：e64101.

[6]Abu-Hayyeh S，Papacleovoulou G，Lovgren-Sandblom A，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid X receptor resulting in a cholestatic phenotype[J].Hepatology，2013， 57（2）：716-726.

[7]張亮玲，蔣小蘭.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦羊水性狀與妊娠結(jié)局152例的臨床分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011， 27（12）：1814-1815.

[8]馬紅梅.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸及肝酶指標變化的臨床意義[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2009，8（8）：49-50.

[9]Rook M，Vargas J，Caughey A，et al.Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort[J].Plos One， 2012，7（3）：e28343.

[10]Pata O，Vardarel E，Ozcan A，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy：Correlation of preterm delivery with bile acids[J].Turk J Gastroenterol，2011，22（6）：602-605.

[11]陳哲，易村犍.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清膽汁酸對圍產(chǎn)兒的危害[J].湖北醫(yī)藥學院學報，2011，30（1）：91-92.

[12]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（5）：391-395.

[13]孫雪梅，邵勇，王曉璐，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦胎盤合體滋養(yǎng)細胞中組成型雄烷受體的表達及其臨床意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（5）：338-341.

[14]劉興會，賀晶.重視妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的規(guī)范化診治[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（5）：321-323.

[15]孫成玲，周榮向，林奕媛.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清甘膽酸水平變化與圍產(chǎn)兒預后的研究[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2011，38（9）：1630-1631.

[16]Marschall HU，Wikstrom Shemer E，Ludvigsson JF，et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease：A population-based cohort study[J]. Hepatology，2013，58（4）：1385-1391.

[17]Ding YL，Tang LL.Stereological study on syncytial cell of human placenta and determinations of total bile acid in cord blood of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2005，40（7）：453-456.

[18]廖志，張勇，羅紅權(quán)，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦所產(chǎn)新生兒臍動脈血清誘導A549細胞凋亡的機制研究[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（2）：98-100.

[19]Wikstrom Shemer E，Marschall H，Ludvigsson J，et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes：A 12-year population-based cohort study[J].BJOG，2013，10（120）：717-723.

[20]Wikstrom Shemer EA，Thorsell M，Marschall HU，et al. Risks of emergency cesarean section and fetal asphyxia after induction of labor in intrahepatic cholestasis of pregnancy：A hospital-based retrospective cohort study[J]. Sex Reprod Healthc，2013，4（1）：17-22.

[21]吳粵湘.血清總膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)合測定對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床意義[J].中國醫(yī)藥指南，2013，9（29）：102-103.

Clinical value of the changes of total bile acids and liver enzymes index in intrahepatic cholestasis of pregnancy

WANG Xiufang
Department of Obstetrics and Gynecology，Xiaoshan Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou311201，China

ObjectiveTo investigate the clinical value of the changes of total bile acids and liver enzymes index in intrahepatic cholestasis of pregnancy.MethodsAll 80 cases of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy who were admitted to our hospital from January 2013 to January 2014 were selected as the study group，80 cases of healthy pregnant women who were checked in our hospital at the same period were chosen as the control group.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）was used to detect total bilirubin（TBiL）of pregnant woman and serum bilirubin levels of neonatal，serum total bile acid（TBA）level was determined by using enzymatic cycling method，alanine aminotransferase（ALT），aspartic aminotransferase（AST），alkaline phosphatase（ALP）level was determined by using kinetic method，while the neonatal outcomes were compared.Results The serum of TBA，TBiL，ALT，AST and ALP in the study group was higher than that of the control group respectively，the difference was significant（P＜0.01）.Serum TBA level of the study group was increased with the increasing of pregnancy period，and it was most obvious in late pregnancy period，the difference was significant（P＜0.05）；Serum TBA level of the control group was increased not obviously with the increasing of pregnancy period，the difference was not significant（P＞0.05）.The second and third day after birth，the newborn serum bilirubin level of the study group was significantly increased compared with that of the control group，the difference was significant（P＜0.01）；the fourth day after birth，after active treatment，neonatal serum bilirubin level of the study group was controlled effectively，but still higher than that of the control group，the difference was significant（P＜0.01）.Gestational age and birth weight of the study group was lower than that of the control group respectively，the difference was significant（P＜0.01）；The incidence of amniotic fluid，neonatal asphyxia，premature children and perinatal mortality in the study group was higher than that in the control group respectively，the difference was significant（P＜0.05）.Conclusion Serum level of TBA in intrahepatic cholestasis of pregnancy is significantly increased，liver enzymes index increases with the increasing of serum TBA，cause the adverse neonatal outcomes.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Total bile acid；Liver enzymes

R714.7

B

1673-9701（2015）18-0057-04

2014-12-25）