林津晶 黃文龍 徐偉

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350108；2.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇南京210009

臨床常用抗感染藥說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥的調(diào)查

林津晶1，2黃文龍2徐偉1

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州350108；2.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇南京210009

目的調(diào)查常用抗感染藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥的闡述，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并提出合理性建議，為完善抗感染藥說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息，促進(jìn)兒童用藥安全提供參考。方法選取2013年臨床常用抗感染藥物，對(duì)368份藥物說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥項(xiàng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果絕大部分制劑的兒童劑量換算方式為按體重進(jìn)行折算，比例達(dá)80.1%；關(guān)于兒童用藥項(xiàng)，不同劑型的標(biāo)注情況差異不大；兒童藥理藥動(dòng)學(xué)等信息的缺項(xiàng)率極高，缺項(xiàng)率在56%～100%之間；總體而言，外資藥說(shuō)明書(shū)中兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)注情況優(yōu)于國(guó)產(chǎn)藥品。結(jié)論常用抗感染藥說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)注情況不容樂(lè)觀，提示相關(guān)部門(mén)應(yīng)引起重視，保障兒童用藥安全。

抗感染藥；藥品說(shuō)明書(shū)；兒童用藥；調(diào)查分析

藥品是既具有治療作用又有毒副作用的特殊商品。藥品說(shuō)明書(shū)是藥品包裝的一部分，應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全合理用藥。藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)生、藥師及患者正確使用藥品的首要依據(jù)，也是有關(guān)部門(mén)鑒定醫(yī)療責(zé)任的法律依據(jù)。中國(guó)第6次人口普查結(jié)果顯示，我國(guó)0～14歲兒童超過(guò)2.2億人，約占人口總數(shù)的16.6%[1]。每年的患兒數(shù)量約占總患病數(shù)的20%[2]。與之相比，兒童專(zhuān)用藥稀缺，數(shù)量占比不到2%，用藥“成人化”現(xiàn)象普遍[3]。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，身體各系統(tǒng)、器官功能尚未完善，肝酶分泌不足或缺乏，腎清除功能較差，對(duì)藥物較為敏感且耐受性較差，極易發(fā)生藥源性危害。因此，說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的準(zhǔn)確及詳細(xì)標(biāo)注就尤顯重要。根據(jù)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》（2013年），2013年14歲以下兒童不良反應(yīng)的報(bào)告占10.6%，其中，1歲以下兒童占2.6%，1～4歲占3.4%，5～14歲占4.6%[4]。

2006年我國(guó)已出臺(tái)《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《管理規(guī)定》）和《化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范細(xì)則》）。然而，藥品說(shuō)明書(shū)仍普遍存在標(biāo)注不夠規(guī)范、不夠詳細(xì)、不夠明確等問(wèn)題。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2014年出臺(tái)的《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》中提到“加強(qiáng)藥品說(shuō)明書(shū)管理。對(duì)部分已臨床使用多年但藥品說(shuō)明書(shū)缺乏兒童用藥數(shù)據(jù)的藥品，發(fā)揮專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)作用，組織論證、補(bǔ)充完善兒童用藥數(shù)據(jù)，引導(dǎo)企業(yè)修訂藥品說(shuō)明書(shū)”[5]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)的《深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn)》中亦提及“鼓勵(lì)企業(yè)積極完善說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息”[6]。因此，為了解當(dāng)前藥品說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的標(biāo)注情況，本文選取臨床常用抗感染藥說(shuō)明書(shū)為研究對(duì)象，分析藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥的闡述，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并提出合理性建議，為完善抗感染藥說(shuō)明書(shū)的兒童用藥信息、促進(jìn)兒童用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年臨床常用抗感染藥物的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行調(diào)查，主要涉及臨床常用的頭孢類(lèi)和青霉素類(lèi)抗感染藥。數(shù)據(jù)來(lái)源為中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心《中國(guó)醫(yī)院用藥市場(chǎng)格局》（2014版）。

1.2 數(shù)據(jù)采集

對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)中用法用量、兒童用藥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)七項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行兒童用藥信息標(biāo)注情況的調(diào)查統(tǒng)計(jì)。同時(shí)參照《管理規(guī)定》、《規(guī)范細(xì)則》等文件對(duì)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 本次調(diào)查的品種及劑型分布

本次調(diào)查主要針對(duì)抗感染藥中常用的頭孢類(lèi)及青霉素類(lèi)藥物，兩者在400多家樣本醫(yī)院的用藥金額分別占抗感染藥的39.93%和10.61%。調(diào)查品種及銷(xiāo)售占比見(jiàn)表1。

本次調(diào)查共收集常用抗感染藥說(shuō)明書(shū)368份，包括口服制劑124份（占33.7%）、注射制劑244份（占66.3%），其中口服劑型含顆粒劑、干混懸劑、普通片劑、咀嚼片、分散片及膠囊等。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)304份（占82.6%），進(jìn)口藥品、合資及外資藥品生產(chǎn)企業(yè)64份（占17.4%）。

2.2 臨床常用抗感染藥物說(shuō)明書(shū)中“用法用量”項(xiàng)的標(biāo)注情況

兒童用法用量的標(biāo)注統(tǒng)計(jì)分為按體重、按年齡、按體重和年齡、直接給出劑量、按成人劑量折算、未標(biāo)注和模糊標(biāo)注，其中，模糊標(biāo)注含“遵醫(yī)囑”、“酌情減量”。見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，絕大部分注射劑的兒童劑量換算方式為按體重進(jìn)行折算，比例達(dá)60.7%；采用結(jié)合體重和年齡進(jìn)行兒童劑量的換算的方式，外資藥的比例明顯大于國(guó)產(chǎn)藥品，分別為37.5%和13.2%；且外資藥的未標(biāo)注及模糊標(biāo)注率總和為12.5%，明顯低于國(guó)產(chǎn)藥品的21.1%。

表1 2013年頭孢菌素及青霉素類(lèi)抗感染藥臨床銷(xiāo)售額前20位藥物

表2 臨床常用抗感染藥物用法用量項(xiàng)中兒童用藥量標(biāo)注情況[n（%）]

2.3 臨床常用抗感染藥物“兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注情況

“兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注統(tǒng)計(jì)分為尚不明確、未標(biāo)注、模糊標(biāo)注、2歲以下禁用、無(wú)須特別措施、小兒劑量不超過(guò)*g和標(biāo)注用法用量或見(jiàn)“用法用量”。其中“尚不明確”包括以下情況：尚不明確、尚無(wú)資料、尚不清楚、尚無(wú)臨床經(jīng)驗(yàn)、未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)參考文獻(xiàn)等；“模糊標(biāo)注”包含以下情況：慎用、不宜使用、不推薦、遵醫(yī)囑、在醫(yī)生指導(dǎo)下使用、權(quán)衡利弊等。見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，不同劑型的標(biāo)注情況差異不大；但外資藥的明確標(biāo)注率明顯高于國(guó)產(chǎn)藥品，分別為56.3%和13.8%；且國(guó)產(chǎn)藥品標(biāo)注“尚不明確”的比例為27.0%，而外資藥則為0。

表3 臨床常用抗感染藥物“兒童用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況[n（%）]

2.4 兒童藥理藥動(dòng)學(xué)等信息的標(biāo)注情況

對(duì)368份藥品說(shuō)明書(shū)中“禁忌”、“不良反應(yīng)”、“藥理毒理”、“藥代動(dòng)力學(xué)”中兒童信息的“未標(biāo)注”情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中，“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)參考資料”和“尚缺乏兒童藥代動(dòng)力數(shù)據(jù)”歸為“未標(biāo)注”。見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，說(shuō)明書(shū)中以上4項(xiàng)的未標(biāo)注率極高，在調(diào)查的304份國(guó)產(chǎn)藥品的說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于兒童使用禁忌的未標(biāo)注率甚至為100%，124份口服藥品的說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童毒理藥理信息的未標(biāo)注率亦為100%；外資藥的未標(biāo)注率與國(guó)產(chǎn)藥品相比差異不大。

3 討論

3.1 說(shuō)明書(shū)中兒童用藥劑量的標(biāo)注問(wèn)題分析

3.1.1 兒童用法用量的缺項(xiàng)情況由表2可見(jiàn)，本次調(diào)查的說(shuō)明書(shū)中有72份，即19.6%的說(shuō)明書(shū)未標(biāo)注兒童用法用量或只標(biāo)注了“酌減”或“遵醫(yī)囑”等模糊詞匯。雖然缺項(xiàng)率相對(duì)較低，但是兒童用法用量的缺失或不明確，使得醫(yī)師缺少相關(guān)用藥指導(dǎo)，將直接威脅兒童的用藥安全。

表4 兒童藥理藥動(dòng)學(xué)等未標(biāo)注情況[n（%）]

3.1.2 用量標(biāo)注不明確用法用量直接關(guān)系到臨床用藥安全與療效。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)企業(yè)的劑量標(biāo)注是以劑量區(qū)間的形式表示，如將兒童劑量標(biāo)注為100～200 mg/kg，同時(shí)多數(shù)藥品又缺乏兒童藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。此種情況下，雖以體重標(biāo)明了兒童劑量的換算，但醫(yī)生仍難以把握不同年齡層兒童的準(zhǔn)確使用劑量，只能憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥，極有可能造成劑量偏差，無(wú)法保證兒童用藥的有效性及安全性。

3.1.3 同一品種不同企業(yè)表述不一致在本次調(diào)查的說(shuō)明書(shū)中同一品種不同企業(yè)標(biāo)注不同的現(xiàn)象普遍存在。例如，某企業(yè)阿莫西林克拉維酸鉀顆粒按年齡標(biāo)注了9個(gè)月以上兒童的用量，但另一家企業(yè)則按年齡標(biāo)注了3個(gè)月以上兒童的用藥劑量；某進(jìn)口阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑在“用法用量”中按年齡和體重詳細(xì)標(biāo)注了新生兒到12歲兒童用量的換算；而另一進(jìn)口阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑卻只標(biāo)注了9個(gè)月以上兒童的用量，且對(duì)于小于9個(gè)月的兒童劑量問(wèn)題只字未提；某些企業(yè)阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑則按年齡標(biāo)注了9個(gè)月以上兒童的用量，且在“兒童用藥”中標(biāo)明了小于3個(gè)月的嬰兒酌減劑量，對(duì)于3～9個(gè)月嬰兒的用藥問(wèn)題未做任何說(shuō)明。

同一品種不同企業(yè)劑量標(biāo)注也存在差異。如，某企業(yè)阿莫西林克拉維酸鉀顆粒7～12歲的兒童用量為1袋半，即0.34 275 g，而另一企業(yè)同為1袋半，但服用劑量卻為0.234 375 g，兩家企業(yè)一次的服用劑量差了0.11 g；再如阿莫西林咀嚼片，某企業(yè)標(biāo)注“12歲以下兒童20 mg/kg，分3次服用”，而另一企業(yè)雖同為咀嚼片卻標(biāo)注“小兒50～100 mg/kg，分3～4次服用”，兩家企業(yè)的服用劑量差異極大。

3.1.4 劑量換算缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)目前，兒童用藥劑量的換算主要有按體重、按年齡、按體表面積及按成人劑量折算4種方法[7]。由表2可見(jiàn)，本次調(diào)查的368份說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注兒童用藥劑量換算方式的有296份，其中172份是按體重?fù)Q算兒童劑量，占到58.1%。按體重?fù)Q算劑量時(shí)多是考慮兒童在某年齡段的平均體重，但隨著生活水平提高和肥胖兒的增加，很多兒童的體重都已大大超過(guò)平均體重，這就有可能導(dǎo)致患兒在很小的年齡就達(dá)到了成人劑量。雖然這些患兒比同齡人要胖，但他的肝腎功能與其他體重正常的同齡兒童一樣，所以藥物在體內(nèi)的代謝也是一樣的，如果按實(shí)際體重計(jì)算藥量，會(huì)加重患兒肝、腎的負(fù)擔(dān)，增加藥物不良反應(yīng)。如：注射用頭孢哌酮鈉成人常用量為1次1～2 g，每12小時(shí)1次；小兒常用量為每日50～200 mg/kg，分2～3次靜脈滴注；若某患兒體重按30 kg計(jì)，每日給藥劑量達(dá)1.5～6 g，此劑量范圍已達(dá)到甚至超出了成人的給藥劑量范圍。

同時(shí)，本次調(diào)查中有32份說(shuō)明書(shū)是直接給出小兒的服用劑量，如小兒2 g/次，而未考慮年齡及體重等因素，占到說(shuō)明書(shū)總數(shù)的8.7%。根據(jù)《WHO兒童標(biāo)注處方集》兒童的年齡段為1～12歲。此種劑量換算方法忽略了不同年齡段兒童肝腎功能的差異，極易引起不良反應(yīng)，尤其是新生兒和嬰兒對(duì)許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

3.1.5 兒童年齡段的不規(guī)范標(biāo)注本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)由于存在年齡界限模糊、年齡分層標(biāo)準(zhǔn)不一等問(wèn)題，也無(wú)法保證患兒用藥安全。如某企業(yè)阿莫西林克拉維酸鉀顆粒將兒童按9個(gè)月～＜2歲、2～＜7歲、7～12歲劃分年齡層；而另一家企業(yè)的阿莫西林克拉維酸鉀顆粒則分為3個(gè)月～＜1歲、1～＜7歲、7～12歲?？梢?jiàn)，即使是同一藥品同一劑型對(duì)于兒童年齡分層的確定仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

說(shuō)明書(shū)中還存在年齡段表述不明確的問(wèn)題，有兒童、幼兒、嬰幼兒等多種表述方式。如某企業(yè)的注射用阿洛西林鈉分別標(biāo)注了兒童和嬰兒的用量?！禬HO兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》規(guī)定新生兒為0～28 d，嬰兒為1～12個(gè)月，兒童為1～12歲；而《兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究基本要點(diǎn)》規(guī)定新生兒為0～1個(gè)月，嬰兒為1個(gè)月～2歲，兒童為2～12歲[7]。說(shuō)明書(shū)中這種不明確的年齡表述方式極易使醫(yī)務(wù)人員及患者在用藥時(shí)產(chǎn)生困惑。

3.1.6 同一說(shuō)明書(shū)中兒童劑量的換算結(jié)果不同本次調(diào)查還發(fā)現(xiàn)同一說(shuō)明書(shū)中對(duì)兒童的用量標(biāo)示卻不同，如某企業(yè)的阿莫西林顆粒通過(guò)體重標(biāo)注了小兒劑量為20～40 mg/kg，同時(shí)又根據(jù)年齡標(biāo)注了不同年齡層兒童的劑量，1歲以?xún)?nèi)0.5袋/次，1～3歲1袋/次，即1歲的兒童服用劑量為62.5～125 mg/次，但若按1歲兒童平均體重10 kg換算劑量，則為200～400 mg/次，兩種換算方法的服用劑量差異相當(dāng)大。

3.2 說(shuō)明書(shū)中“兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注分析

3.2.1 自相矛盾現(xiàn)象突出本研究發(fā)現(xiàn)很多企業(yè)的說(shuō)明書(shū)中存在自相矛盾現(xiàn)象。例如，某企業(yè)的注射用阿洛西林鈉，“兒童用藥”項(xiàng)標(biāo)注“未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”，但是在“用法用量”中卻按體重標(biāo)注了兒童、嬰兒及新生兒的用量用法；某企業(yè)生產(chǎn)的注射頭孢硫脒，在“兒童用藥”項(xiàng)標(biāo)注“尚不明確”，但是在“用法用量”中卻按體重標(biāo)注了小兒的使用劑量。

3.2.2 兒童用藥項(xiàng)模糊標(biāo)注及缺項(xiàng)問(wèn)題突出由表3的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)，兒童用藥項(xiàng)模糊標(biāo)注及缺項(xiàng)問(wèn)題突出。相當(dāng)一部分說(shuō)明書(shū)只標(biāo)示“兒童慎用”、“兒童用藥安全性尚不明確”、“權(quán)衡利弊”等模糊詞匯，不能給醫(yī)生和藥師的合理用藥提供依據(jù)。同時(shí)，部分企業(yè)標(biāo)注了某些年齡層以上兒童用藥問(wèn)題，而對(duì)于某年齡層以下兒童的用藥卻未做任何說(shuō)明。如：某阿莫西林克拉維酸鉀顆粒標(biāo)明了9個(gè)月以上不同年齡段兒童的用藥，但對(duì)于9個(gè)月以下兒童的用藥卻未做任何說(shuō)明。

3.2.3 同一品種不同企業(yè)標(biāo)注差異的問(wèn)題普遍存在

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)同一制劑在“兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注卻差異極大。如：注射用哌拉西林他唑巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中，某些企業(yè)“兒童用藥”項(xiàng)標(biāo)注為“12歲以下兒童使用本品的安全有效性尚不清楚”；某些企業(yè)則標(biāo)注為“已有兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)和對(duì)照臨床研究的數(shù)據(jù)”、“2個(gè)月以下的兒童患者中安全性及療效尚未確立”，某些企業(yè)標(biāo)注“低體重出生兒、新生兒用藥的安全性尚不清楚”。再如，同是注射用頭孢西丁鈉，某些企業(yè)標(biāo)注了3個(gè)月以上兒童的用藥問(wèn)題，但是某些企業(yè)卻標(biāo)注兒童用藥尚不明確或無(wú)可靠參考文獻(xiàn)等。

3.3 說(shuō)明書(shū)中兒童藥代動(dòng)力學(xué)的標(biāo)注分析

在“藥代動(dòng)力學(xué)”項(xiàng)中，兒童的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)極少提及，未標(biāo)注的說(shuō)明書(shū)有236份，缺項(xiàng)率達(dá)64.1%。而且，由于兒童對(duì)口服藥物的順應(yīng)性較差，多數(shù)情況下會(huì)采用與食物、牛奶或果汁同服，但在124份口服藥品說(shuō)明書(shū)中，只有2份提及食物對(duì)藥物在兒童體內(nèi)代謝過(guò)程的影響或注意問(wèn)題。究其原因，主要是開(kāi)展兒童藥物臨床試驗(yàn)存在諸多困難，如對(duì)兒童的倫理學(xué)方面要求更高，兒科用藥市場(chǎng)小但試驗(yàn)費(fèi)用高，更為困難的是兒童受試者難以招募[8]。

3.4 說(shuō)明書(shū)中其他項(xiàng)的標(biāo)注分析

藥理毒理、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等指標(biāo)對(duì)兒童安全合理用藥特別是個(gè)性化給藥有重要的臨床指導(dǎo)意義。但是本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)中此類(lèi)信息缺失嚴(yán)重，各指標(biāo)的缺項(xiàng)率均在80%以上。

3.5 與《中國(guó)國(guó)家處方集》（兒童卷）的對(duì)比分析

我國(guó)已于2013年出版了《中國(guó)國(guó)家處方集》（兒童卷）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《處方集》），提出了兒科臨床各系統(tǒng)常見(jiàn)疾病的用藥原則和藥物治療方案。筆者將本次調(diào)查涉及的說(shuō)明書(shū)與《處方集》中抗感染藥品種的用藥說(shuō)明做了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)市場(chǎng)上流通的藥品說(shuō)明書(shū)相較于《處方集》缺項(xiàng)嚴(yán)重。例如：《處方集》中頭孢呋辛鈉的劑量按年齡和體重分別標(biāo)注了7 d以下新生兒、7～21 d新生兒、21～28 d新生兒、1個(gè)月～18歲兒童的用法用量，但是本次調(diào)查的說(shuō)明書(shū)中該品種兒童用法用量的標(biāo)注卻極為混亂。某些企業(yè)以用藥區(qū)間的方式標(biāo)注了嬰兒和兒童的用藥劑量，某些企業(yè)以用藥區(qū)間標(biāo)注了3個(gè)月以上患兒的劑量換算，還有企業(yè)只按體重注明了兒童的劑量范圍，只有一家進(jìn)口頭孢呋辛鈉注明了新生兒的用量，但也是以區(qū)間范圍表示，且未區(qū)分新生兒的出生天數(shù)。

4 建議

藥品說(shuō)明書(shū)作為兒童臨床用藥的重要依據(jù)，其信息標(biāo)注的完整性將直接影響到患兒合理、安全、有效地使用藥品。然而，由以上分析可見(jiàn)，目前常用抗感染藥的說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的標(biāo)注情況不容樂(lè)觀。因此，規(guī)范說(shuō)明書(shū)標(biāo)注，補(bǔ)充完善兒童用藥信息勢(shì)在必行。

4.1 加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的管理，建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

同成分不同廠(chǎng)家藥品說(shuō)明書(shū)的差異，可能對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥行為構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)[9]。一般情況下，醫(yī)師替換同成分不同廠(chǎng)家的藥品時(shí)，較少查閱替換品種說(shuō)明書(shū)[10]。針對(duì)同一藥品不同企業(yè)說(shuō)明書(shū)標(biāo)注差異的問(wèn)題，建議有關(guān)部門(mén)加強(qiáng)藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的審核并對(duì)現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)進(jìn)行排查調(diào)研，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，同一品種同一劑型藥品的說(shuō)明書(shū)應(yīng)盡量一致。針對(duì)兒童用法用量的標(biāo)注應(yīng)以臨床試驗(yàn)為依據(jù)，并以科學(xué)合理、簡(jiǎn)單明了且便于理解的方式表述年齡段，以便醫(yī)護(hù)人員或患兒家長(zhǎng)明確不同年齡兒童的準(zhǔn)確用藥劑量，以免產(chǎn)生用藥誤差。在劑量換算時(shí)，除了結(jié)合考慮患兒年齡及體重等硬性指標(biāo)，還應(yīng)綜合考慮疾病的嚴(yán)重程度、聯(lián)合用藥等多種因素，并盡可能量化，以確定科學(xué)的兒童劑量換算體系。同時(shí)，應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注兒童最高使用劑量等信息，以免超劑量用藥。

4.2 完善兒科醫(yī)師培訓(xùn)體系

中國(guó)有2.67億名兒童，兒科醫(yī)師卻只有6.2萬(wàn)名，按1∶1000的比例估算，兒科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師缺口逾20萬(wàn)名，每1萬(wàn)名兒童，僅有2.6名兒科醫(yī)師[11]。同時(shí)，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒科醫(yī)生尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)生并非兒科專(zhuān)業(yè)畢業(yè)，他們?cè)趦嚎朴盟幏矫娼?jīng)驗(yàn)有限，且對(duì)兒科疾病臨床用藥的了解相對(duì)于對(duì)成人也要少得多。因此，一方面，相關(guān)部門(mén)及專(zhuān)業(yè)院校應(yīng)加大投入培養(yǎng)兒科專(zhuān)科醫(yī)師；其次，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)充分調(diào)動(dòng)兒科醫(yī)生從事兒科工作的積極性；再次，醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)兒科服務(wù)能力的建設(shè)，并加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師的兒童用藥專(zhuān)項(xiàng)培訓(xùn)。

4.3 完善臨床藥學(xué)服務(wù)

鼓勵(lì)臨床藥師積極參與藥品的藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、生物利用度以及藥物安全性等臨床研究，及時(shí)將臨床上所收集的藥品相關(guān)信息反饋給相關(guān)部門(mén)或相關(guān)企業(yè)，從而使企業(yè)能夠獲得更加全面的藥品安全信息，也為臨床用藥安全提供更有利的保障[12-13]。

4.4 建立兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究的激勵(lì)機(jī)制

兒童用藥的臨床研究在我國(guó)仍較薄弱，新藥上市時(shí)往往缺乏相關(guān)資料，因此，造成說(shuō)明書(shū)中兒童藥代動(dòng)力學(xué)等信息缺項(xiàng)嚴(yán)重。1997年，美國(guó)食品藥品管理局藥品現(xiàn)代管理法（FDAMA）通過(guò)提供制造6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)作為企業(yè)進(jìn)行兒科研究的激勵(lì)[14]。之后又頒布了兒童最佳藥品法案（BPCA）為獲得更多的兒童信息增加了排他性條款。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）建立了研究資金支持計(jì)劃[15]。以上計(jì)劃實(shí)施以來(lái)，美國(guó)兒科用藥信息大幅增加，數(shù)百例的兒童用藥標(biāo)識(shí)進(jìn)行了更改或完善。我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)可借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，在政策及資金給予企業(yè)或藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)支持，提升相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行兒童藥代動(dòng)力學(xué)研究的積極性，同時(shí)，可通過(guò)對(duì)有兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的藥品實(shí)行優(yōu)先審批、對(duì)兒童專(zhuān)用藥設(shè)立市場(chǎng)保護(hù)期、減免稅收及兒童專(zhuān)用藥價(jià)格加成等綜合措施鼓勵(lì)制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)兒童專(zhuān)用藥物。

4.5 建立藥品說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)系統(tǒng)

醫(yī)師可通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)了解藥品說(shuō)明書(shū)中的兒童用藥標(biāo)注的問(wèn)題及缺陷，且臨床醫(yī)生與藥品零售機(jī)構(gòu)的藥師可直接與患兒或患兒家屬接觸溝通，了解患兒的用藥情況。因此，藥監(jiān)部門(mén)可建立藥品說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)體系，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)收集兒童用藥信息。臨床醫(yī)生或藥師發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)中兒童用藥的標(biāo)注缺陷或最新的兒童臨床使用信息，可通過(guò)說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)，并由國(guó)家相關(guān)部門(mén)進(jìn)行驗(yàn)證后發(fā)布信息，從而為患者、醫(yī)療人員提供最新的兒童用藥指導(dǎo)方案，并督促相關(guān)企業(yè)修訂完善說(shuō)明書(shū)。

4.6 制藥企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，建立溝通平臺(tái)

制藥企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化自身的責(zé)任意識(shí)，增加對(duì)兒童用藥的關(guān)注度，加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注內(nèi)容的重視度，避免出現(xiàn)自相矛盾或標(biāo)注不規(guī)范等問(wèn)題，保證說(shuō)明書(shū)的科學(xué)性及準(zhǔn)確性。此外，企業(yè)可建立與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥監(jiān)部門(mén)及患者間的信息溝通平臺(tái)，及時(shí)獲取兒童不良反應(yīng)數(shù)據(jù)等臨床用藥信息，適時(shí)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容進(jìn)行修訂或更新，提高“兒童用藥”項(xiàng)的標(biāo)注率，保障兒童用藥安全性。

4.7 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的建檔管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以設(shè)置專(zhuān)職或兼職人員對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行建檔管理，尤其注意對(duì)同成分不同廠(chǎng)家藥品說(shuō)明書(shū)的差異信息進(jìn)行整理、評(píng)估，提取其中需要留意的信息。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可通過(guò)各種院內(nèi)平臺(tái)將藥品說(shuō)明書(shū)信息向醫(yī)務(wù)人員發(fā)布，以便讓醫(yī)務(wù)人員在了解藥品說(shuō)明書(shū)信息的同時(shí)，也可掌握同成分藥品說(shuō)明書(shū)之間的差異。同時(shí)，應(yīng)組織兒科醫(yī)生做好《處方集》的學(xué)習(xí)工作，并定期組織開(kāi)展兒童合理用藥知識(shí)培訓(xùn)。

4.8 完善我國(guó)兒童藥政法規(guī)體系

雖然我國(guó)在相關(guān)藥品管理規(guī)定中已對(duì)兒童用藥信息的標(biāo)注提出要求。但是，這些規(guī)范和條例并未強(qiáng)制性要求制藥企業(yè)提供藥品在兒童中使用的安全性、有效性信息，尚未起到從根本上解決兒童用藥安全問(wèn)題的作用[16]。兒童藥品臨床試驗(yàn)法規(guī)及兒童用藥管理法規(guī)的缺失，不僅影響藥品說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的標(biāo)注，同時(shí)加劇了兒童用藥的安全性隱患?！吨袊?guó)兒童發(fā)展綱要（2011-2020年）》和《深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn)》中明確提出鼓勵(lì)兒童專(zhuān)用藥品研發(fā)和生產(chǎn)，加強(qiáng)兒童用藥管理，健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，鼓勵(lì)企業(yè)積極完善說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息[6，17]。相關(guān)部門(mén)應(yīng)加快建立和完善兒童藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用等環(huán)節(jié)的強(qiáng)制性條款，為藥品說(shuō)明書(shū)中兒童用藥信息的完善及臨床兒童用藥提供有力的政策性保障。

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Investigation of pediatric drug use stated in package inserts of commonly used antibiotics

LIN Jinjing1,2HUANG Wenlong2XU Wei1
1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China;2.China Pharmaceutical University,Jiangsu Province,Nanjing 210009,China

ObjectiveTo investigate pediatric drug use stated in package inserts of commonly used antibiotics and analyze the problems,so as to complete the content of labeling in package inserts and promote clinical rational drug use in children.MethodsA total of 368 package inserts of antibiotics commonly prescribed in hospitals in 2013 were randomly sampled for the investigation of the contents and limitations about pediatric drug use.ResultsThe dose conversion of majority drugs was by weight,accounting for 80.1%.There was little different in the contents of different dosage forms about pediatric drug use.The information of prescribed pharmacology and pharmacokinetics was highly poor,accounting for 56%to 100%.The annotation ratio of application for children from foreign capitaled and domestic manufacturers had significant difference.ConclusionLabeling of pediatric drug use in package inserts of commonly used antibiotics is not very optimistic.Great importance should be attached to the incomplete mark of drug use for children, and ensure the safety of pediatric drug use.

Antibiotics;Drug package inserts;Pediatric drug use;Investigation and statistics

R969.3

A

1673-7210（2015）07（b）-0031-06

2015-03-20本文編輯：程銘）

福建省科技廳軟科學(xué)項(xiàng)目（2015R0035）；福建省社會(huì)科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目（2014C113）；福建省中青年教師教育科研項(xiàng)目（JAS14537）；福建中醫(yī)藥大學(xué)校管課題（X2013034）。

林津晶（1981-），女，中國(guó)藥科大學(xué)2012級(jí)社會(huì)與管理藥學(xué)專(zhuān)業(yè)在讀博士；研究方向：藥事管理。