郭俊華 張偉強(qiáng) 楊誠(chéng)中山大學(xué)附屬梅州醫(yī)：廣東省梅州市人民醫(yī)：呼吸內(nèi)科，廣東梅州514031

D-二聚體預(yù)測(cè)社區(qū)獲得性肺炎死亡風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析

郭俊華 張偉強(qiáng) 楊誠(chéng)
中山大學(xué)附屬梅州醫(yī)：廣東省梅州市人民醫(yī)：呼吸內(nèi)科，廣東梅州514031

目的評(píng)價(jià)血D-二聚體預(yù)測(cè)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用。方法檢索數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、Ovid、Embase及Cochrane圖書館2014年10月20日之前發(fā)表的文獻(xiàn)，收集D-二聚體與CAP患者?。翰∷缆驶?0 d病死率有關(guān)的文獻(xiàn)，采用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.1和STATA 12.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果選入研究7個(gè)，共納入1427例患者。結(jié)果顯示CAP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著D-二聚體水平的升高而上升（OR=4.23，95%CI：2.26～6.20，P＜0.01）。結(jié)論D-二聚體可預(yù)測(cè)CAP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

社區(qū)獲得性肺炎；D-二聚體；病死率；Meta分析

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是最常見的感染性疾病之一，?。夯颊吆虸CU患者中的病死率分別為12%和40%［1］。及早識(shí)別及分級(jí)治療危重患者是降低死亡的關(guān)鍵。目前評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的常用評(píng)估工具有肺炎嚴(yán)重度評(píng)分（pneumonia severity index，PSI）［2］和急性生理功能和慢性健康狀態(tài)評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）［3］等，這些方法計(jì)算繁瑣，影響了其在臨床的廣泛應(yīng)用。臨床醫(yī)生仍迫切需要簡(jiǎn)單、快速的方法評(píng)估CAP的嚴(yán)重程度。D-二聚體（D-dimmer，DD）是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的特異性分子標(biāo)記物，檢測(cè)簡(jiǎn)單而快速。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿DD水平隨CAP的嚴(yán)重程度而顯著升高［4］。

有多項(xiàng)研究報(bào)道，DD水平與CAP?。浩陂g病死率相關(guān)［4-5］。然而，能否把DD作為預(yù)測(cè)CAP死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后指標(biāo)，目前尚無定論。為了回答上述問題，本研究對(duì)納入DD與CAP病死率關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2 研究對(duì)象納入所有成人社區(qū)獲得性肺炎患者。排除惡性腫瘤、已知的血液或出凝血功能異常、血栓栓塞性疾病、長(zhǎng)期使用抗凝藥物、慢性肝病、懷孕患者。

1.1.3 測(cè)量指標(biāo)基線數(shù)據(jù)中包含血DD水平；主要結(jié)局指標(biāo)包括?。翰∷缆驶?0 d病死率；結(jié)果報(bào)道了DD水平預(yù)測(cè)結(jié)局的數(shù)據(jù)，包括ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）、比值比（OR）。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議摘要、綜述或缺少上述測(cè)量指標(biāo)中任一條件的文獻(xiàn)；同一研究機(jī)構(gòu)報(bào)道相似的研究對(duì)象或研究結(jié)果時(shí)，選取質(zhì)量好、信息全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索范圍

對(duì)2014年10月20日之前的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pubmed、Embase、Ovid和Cochrane圖書館。查閱所有檢出文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充文獻(xiàn)。如果文獻(xiàn)報(bào)告不詳細(xì)或資料缺乏，則通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系，盡量完善納入文獻(xiàn)的資料。

1.3 檢索策略

選取（Pneumonia OR pneumonitis OR Pneumonitides OR“Pulmonary Inflammation”O(jiān)R“Lung Inflammation”）and（“D-dimer fibrin”O(jiān)R“D-dimer fragments”O(jiān)R“fibrin fragment D1 dimer”O(jiān)R“fibrin frag ment DD”O(jiān)R“D-dimer”O(jiān)R“fibrin fragment D-dimer”O(jiān)R“fibrin fragment D”）作為檢索式，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。通過多次預(yù)檢索后確定最終檢索策略。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

夕照輕陰郭，回車訪棗花。 山門分野色，經(jīng)閣帶林霞。 香篆穿簾細(xì)，旛風(fēng)曳柳斜。 摩娑紅杏卷，觴詠想王查。[5]

由兩名作者（郭俊華和楊誠(chéng)）單獨(dú)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，產(chǎn)生的分歧通過討論或咨詢第三方（張偉強(qiáng)）解決。篩選流程如下：首先閱讀文題，如果符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀摘要；如果摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)，再繼續(xù)閱讀全文，納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。納入的研究屬于預(yù)后因素評(píng)價(jià)，本研究采用Hayden等［5-6］報(bào)道的方法，評(píng)價(jià)各研究的方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括納入人群、隨訪情況、預(yù)后因素測(cè)量、結(jié)局定義、混雜因素及統(tǒng)計(jì)分析等6個(gè)方面。

1.5 數(shù)據(jù)提取

閱讀全文并獲取研究資料，內(nèi)容包括樣本量、研究地區(qū)、入選標(biāo)準(zhǔn)、抽樣方法、過程、分組方法及過程、研究對(duì)象基礎(chǔ)情況、指標(biāo)檢測(cè)條件、測(cè)量方法、結(jié)局指標(biāo)的確定方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。如果資料不全，則通過郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系，盡量完善研究資料。

納入的文獻(xiàn)并未直接報(bào)告DD水平與CAP病死率關(guān)系的OR值，只報(bào)告了樣本量、生存組人數(shù)、死亡組人數(shù)和DD水平預(yù)測(cè)CAP病死率的ROC曲線下面積（AUC）。所有的數(shù)據(jù)均按照Walter等［7］及Zhu等［8］報(bào)道的公式計(jì)算轉(zhuǎn)換成OR值及其標(biāo)準(zhǔn)誤：

其中S E（AUC）為AUC的標(biāo)準(zhǔn)誤，Q1=AUC/（2-AUC），Q2=2AUC2/（1+AUC），m為死亡組人數(shù)，n為生存組人數(shù)，SE（OR）為OR值的標(biāo)準(zhǔn)誤。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件和STATA 12.0。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)α＜0.1或I2＞50%時(shí)，認(rèn)為異質(zhì)性明顯，需要使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。α≥0.1或I2≤50%時(shí)，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性很小，則采用固定效應(yīng)模型。如果納入的研究存在異質(zhì)性時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行Meta回歸及亞組分析。如果異質(zhì)性過大，且不能判斷其來源，則放棄Meta分析，改為描述性分析。行敏感性分析來評(píng)估合并結(jié)果的穩(wěn)定性，逐一排除納入的研究，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，評(píng)估每個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。繪制漏斗圖，同時(shí)行Egger's檢驗(yàn)，評(píng)估發(fā)表偏倚。采用OR及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)500篇，經(jīng)過剔重、閱讀題目、摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再排除綜述、會(huì)議報(bào)道、信件；最后逐篇仔細(xì)閱讀全文進(jìn)一步篩選，共排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章493篇，選入符合條件的文獻(xiàn)7篇［9-15］，其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)6篇，共納入1427例患者。有兩篇文獻(xiàn)［13，16］是同一研究的不同結(jié)局報(bào)道，本研究?jī)H納入其中的一篇［13］，該篇文獻(xiàn)報(bào)道更為詳細(xì)。文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果見圖1。其中有4個(gè)為前瞻性隊(duì)列研究［9，12-14］。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1，表中的OR值及其標(biāo)準(zhǔn)誤均按公式［7-8］計(jì)算獲取。文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2，納入的研究均未交代是否采用盲法檢測(cè)DD水平。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 隨訪結(jié)果與總體分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示7個(gè)研究間存在異質(zhì)性的可能性很小（I2=0%，P= 0.70），所以采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。對(duì)隨訪結(jié)果

表1 納入研究的一般情況

注：SU：生存組；NS：死亡組；P/R：P：前瞻性，R：回顧性；AUC：ROC曲線下面積；95%CI：95%置信區(qū)間；OR：比值比；SE：標(biāo)準(zhǔn)誤；NA：信息未提供；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定；#為數(shù)據(jù)表示方法為中位數(shù)（P25，P75）；ICU：重癥監(jiān)護(hù)室的分析發(fā)現(xiàn)，DD升高與病死率（30 d病死率或?。翰∷缆剩┫嚓P(guān)（OR=4.23，95%CI：2.26～6.20，P＜0.01）。見圖2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 D-二聚體升高與病死率的關(guān)系森林圖

2.2.2 敏感性分析與發(fā)表偏倚逐個(gè)排除納入的文獻(xiàn)，重新合并DD升高預(yù)測(cè)病死率的OR值，森林圖結(jié)果的方向未發(fā)生改變，總體結(jié)果也未發(fā)生明顯改變。見表3。漏斗圖基本對(duì)稱（圖3），因納入文獻(xiàn)偏少且肉眼觀察漏斗圖對(duì)稱性缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)，故利用Egger's檢驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估，P＞0.05，結(jié)果均提示無顯著發(fā)表偏倚。

表3 結(jié)果的敏感性分析

圖3 漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚

3 討論

在全球范圍內(nèi)，CAP是嚴(yán)重威脅人類健康的首位感染性疾病。在CAP的診治過程中，病情的評(píng)估非常關(guān)鍵，只有準(zhǔn)確、迅速地評(píng)估，才能決定患者在何處接受治療（門診、普通病房或重癥病房）及后續(xù)的治療方案。目前使用廣泛的PSI評(píng)分［2］共有20個(gè)條目，包括3個(gè)影橡學(xué)指標(biāo)、5個(gè)并發(fā)癥指標(biāo)、5個(gè)體格檢查指標(biāo)和7個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，每一個(gè)指標(biāo)有各自的分?jǐn)?shù)，根據(jù)最終分?jǐn)?shù)對(duì)病情進(jìn)行分級(jí)。計(jì)算繁瑣，且有些指標(biāo)在接診之初尚未獲取，所以PSI評(píng)分在臨床應(yīng)用中有諸多的限制。很多臨床醫(yī)師更樂意使用生物標(biāo)志物來快速評(píng)估CAP患者的病情，常用的指標(biāo)有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血降鈣素原（PCT）或C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PCT和CRP可作為CAP診斷和嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)的指標(biāo)［17］。PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)，會(huì)明顯升高，是反映機(jī)體炎癥活躍程度的指標(biāo)。CRP是急性期蛋白，在并發(fā)感染或創(chuàng)傷時(shí)可升高。Akpinar等［18］研究發(fā)現(xiàn)，死亡組CAP患者的CRP和PCT水平要高于存活組，提示CRP和PCT對(duì)CAP病情的評(píng)估有作用。但是經(jīng)過ROC分析表明，其AUC僅為0.658和0.655，所以單獨(dú)應(yīng)用CRP或PCT進(jìn)行臨床評(píng)估價(jià)值有限。

DD是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性講解產(chǎn)物，是纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段。有報(bào)道稱感染性炎性反應(yīng)過程與凝血功能異常相關(guān)［19］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者常有DD水平升高，而且DD升高可預(yù)測(cè)膿毒血癥患者28 d病死率［20］。膿毒血癥患者血DD升高的機(jī)制可能包括全身炎癥導(dǎo)致凝血通路的啟動(dòng)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血系統(tǒng)的活化［21］。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常同樣與局部感染相關(guān)。Shilon等［22］的研究表明，DD水平與CAP患者的PORT評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均相關(guān)。Agapakis等［23］也發(fā)現(xiàn)，CURB-65評(píng)分在3～5分的CAP患者，DD水平顯著升高（P=0.001）。這些研究均提示入：時(shí)獲得DD數(shù)據(jù)可作為CAP嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，DD水平與CAP病死率相關(guān)，DD升高的CAP患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了約3倍。結(jié)果提示，DD可以作為CAP死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，所以本研究同樣支持上述研究結(jié)果。通過檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納入的研究間的異質(zhì)性不顯著，故合并數(shù)據(jù)時(shí)采用了固定效應(yīng)模型。敏感性檢驗(yàn)結(jié)果提示，逐個(gè)排除研究對(duì)總體OR值的影響不顯著。進(jìn)一步的檢驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚。上述檢驗(yàn)結(jié)果提示本研究結(jié)果穩(wěn)健度和可信度均較高。

值得注意的是，本研究只納入了7篇文獻(xiàn)，而且這些研究在測(cè)量DD時(shí)均未交代是否實(shí)施了盲法。而且，本研究未從文獻(xiàn)中直接獲取合并的效應(yīng)量，而是統(tǒng)一通過公式計(jì)算間接獲取OR值。Salluh等［13］報(bào)告了最佳臨界值及相應(yīng)的敏感性（78.5%）和特異性（65.8%），由此推算出OR=7.05和SE（OR）=0.69，這與通過AUC等數(shù)據(jù)得到的效應(yīng)量［OR=3.8、SE（OR）=2.23］有較大的出入。可見Walter等［7］及Zhu等［8］報(bào)道的方法的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。此外，被納入的文獻(xiàn)大部分未提供理想的臨界值，本研究只發(fā)現(xiàn)DD水平與CAP病死率相關(guān)，但因數(shù)據(jù)缺乏而無法對(duì)臨界值進(jìn)行Meta分析。

總之，目前仍然需要高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究來評(píng)價(jià)DD預(yù)測(cè)CAP死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用，并進(jìn)一步確定預(yù)測(cè)的最佳臨界值，用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Systematic review and Meta-analysis of D-dimer predicting mortality risk in patients with community-acquired pneumonia

GUO JunhuaZHANG WeiqiangYANG Cheng

Department of Respiratory Medicine,Meizhou Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University Meizhou People's Hospital,Guangdong Province,Meizhou514031,China

ObjectiveTo assess the role of D-dimer in predicting mortality risk in patients with community-acquired pneumonia(CAP).Methodspapers published before October 20,2014 were searched in PubMed,Embase,Ovid and the Cochrane Library,that reported the relationship between D-dimer and in-hospital mortality or 30-day mortality in CAP patients.RevMan 5.1 and STATA 12.0 were used to perform the Meta-analysis.Results7 studies were included, involving 1427 patients.The mortality risk was increased in patients with higher D-dimer level(OR=4.23,95%CI: 2.26-6.20,P＜0.01).ConclusionD-dimer can predict the mortality risk in CAP patients.

Community-acquired pneumonia;D-dimer;Mortality;Meta-analysis

R563.5

A

1673-7210（2015）07（a）-0076-05

2015-02-27本文編輯：任念）