冉婭娟,魏 來,李 頔,匡 扶,趙春景,錢 妍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部 400010)

·循證醫(yī)學(xué)·

樂卡地平與氨氯地平治療輕中度高血壓有效性與安全性的Meta分析*

冉婭娟,魏 來,李 頔,匡 扶,趙春景,錢 妍△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部 400010)

目的 用Meta分析方法評(píng)價(jià)樂卡地平和氨氯地平治療輕中度高血壓的有效性與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Embase、Cochrane library、Springer、Wiley、CNKI、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫建庫以來至2013年6月納入二者對(duì)輕中度高血壓有效性與安全性比較的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)。通過質(zhì)量評(píng)價(jià)后再提取數(shù)據(jù)采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8篇質(zhì)量較高的RCT文獻(xiàn)，共計(jì)1 537例患者。Meta分析結(jié)果顯示，樂卡地平在治療輕中度高血壓的總有效率、達(dá)標(biāo)率、降低收縮壓值和舒張壓值與氨氯地平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)安全性Meta分析結(jié)果示：樂卡地平治療輕中度高血壓總不良反應(yīng)發(fā)生率、頭痛發(fā)生率、面部潮紅發(fā)生率與氨氯地平相當(dāng)；而下肢水腫發(fā)生率[OR=0.38,95%CI(0.25～0.58),P=0.000]、因不良反應(yīng)放棄治療率[OR=0.57,95%CI(0.37～0.86),P=0.008]和因下肢水腫放棄治療率[OR=0.24,95%CI(0.12～0.47),P=0.000]卻明顯低于氨氯地平。結(jié)論樂卡地平在治療輕中度高血壓的安全性和依從性方面明顯優(yōu)于氨氯地平。

高血壓；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析；樂卡地平；氨氯地平

2002年全國(guó)27萬居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果表明，中國(guó)成人高血壓患病率高達(dá)18.8%,估計(jì)有高血壓患者1.6億[1]。中國(guó)高血壓防治指南指出,心腦血管疾病成為中國(guó)人首要死亡原因，而高血壓堪稱第一危險(xiǎn)因素。血壓水平高低與心血管病發(fā)病率呈連續(xù)正相關(guān)，有效降低血壓水平能顯著降低心血管事件的發(fā)生和死亡的危險(xiǎn)度[1-2]。鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCBs)為高血壓治療的一線藥物，而大量的臨床實(shí)踐證實(shí)了長(zhǎng)效的二氫吡啶類(dihydropyridine,DHP)鈣通道阻滯劑的有效性和安全性[3]。樂卡地平(lercanidipine)與氨氯地平(amlodipine)均為第3代DHP鈣拮抗劑[4]，雖有文獻(xiàn)報(bào)道二者降壓療效相當(dāng)[5-6]，但尚缺乏系統(tǒng)比較2種藥物有效性與安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究擬通過Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)國(guó)內(nèi)外樂卡地平和氨氯地平比較治療輕中度高血壓的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，綜合評(píng)價(jià)二者的有效性與安全性，為臨床治療決策提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)。

1.1.2 研究對(duì)象 (1)納入輕中度高血壓研究對(duì)象符合《中國(guó)高血壓防治指南》(1999年版)或世界衛(wèi)生組織(WHO)高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,7]，即：收縮壓(SBP)為140～179 mm Hg,舒張壓(DBP)為90～109 mm Hg；(2)其目的為比較樂卡地平和氨氯地平對(duì)輕中度高血壓的有效性和(或)安全性。

1.1.3 干預(yù)措施 給予樂卡地平和氨氯地平治療，并在干預(yù)前有適當(dāng)?shù)南疵撈冢３只€一致，且隨訪時(shí)間不少于4周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部發(fā)布的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則草案》中高血壓療效標(biāo)準(zhǔn)判定。(1)有效：舒張壓(DBP)下降小于10 mm Hg，但已達(dá)到正常范圍；或者DBP較治療前已下降10～19 mm Hg，但未達(dá)到正常范圍；或者收縮壓(SBP)較治療前下降30 mm Hg以上；(2)顯效：DBP下降10 mm Hg以上，并達(dá)到正常范圍；或者DBP雖未降至正常，但幅度已下降20 mm Hg或以上；(3)無效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。有效性結(jié)局指標(biāo)：總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/病例總數(shù)×100%，達(dá)標(biāo)率=顯效例數(shù)/病例總數(shù)×100%，以及SBP和DBP具體血壓降低值。安全性結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)過程中不良反應(yīng)發(fā)生具體情況，如下肢水腫、頭痛、面部潮紅發(fā)生例數(shù)，和(或)因不良反應(yīng)放棄治療的例數(shù)，發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/病例總數(shù)×100%。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足下列任意一項(xiàng)即被排除：(1)無具體數(shù)據(jù)報(bào)告；(2)考察對(duì)象為繼發(fā)性高血壓、單純收縮期高血壓、患有其他心血管系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、腦血管病變、孕婦或哺乳期婦女等；(3)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隨機(jī)方法不正確；(4)治療藥物非樂卡地平和氨氯地平；(5)高血壓診斷分級(jí)未按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的RCTs檢索策略，以“l(fā)ercanidipine”、“樂卡地平”、“amlodipine”、“氨氯地平”、“hypertension”、“randomized controlled trial”和“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”等為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Embase、Cochrane library、Springer、Wiley、CNKI、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中相關(guān)中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

1.3.1 納入和排除文獻(xiàn) 由2名研究人員獨(dú)立完成對(duì)篩選文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，若意見不一致可討論或交第三人評(píng)價(jià)等方式解決。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 質(zhì)量評(píng)分法參考Cochrane Handbook 5.1[8]推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具中對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。A級(jí)：每項(xiàng)均滿足；B級(jí)：1條或1條以上為“不清楚”；C級(jí)：1條或1條以上為“否”。按照研究設(shè)計(jì)擬定資料提取數(shù)據(jù)表，主要包括：研究標(biāo)題、第一作者、平均年齡、性別構(gòu)成、干預(yù)措施、基線情況、觀測(cè)周期以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)為分析指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)為分析指標(biāo)，效應(yīng)量采用95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。χ2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，則通過隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；必要時(shí)通過敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，而異質(zhì)性太大不能進(jìn)行Meta分析，可進(jìn)行描述性分析。漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初篩出中英文文獻(xiàn)共160篇(英文文獻(xiàn)96篇，中文文獻(xiàn)64篇)，經(jīng)詳讀文題及摘要，排除敘述性研究、重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT研究、無本研究所需對(duì)照組、與研究目的不符或?yàn)椴±龍?bào)道。初篩納入58篇文獻(xiàn)經(jīng)進(jìn)一步閱讀全文，有50篇文獻(xiàn)因觀測(cè)指標(biāo)不符、數(shù)據(jù)表示不符或一稿多投等被排除，最終納入8項(xiàng)RCT文獻(xiàn)，共1 537例患者，在藥物干預(yù)過程中均注明使用最初干預(yù)措施無效時(shí)通過增加劑量或聯(lián)用其他類降壓藥，基本情況見表1。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 8篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，但具體的隨機(jī)方法并未描述，納入文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了退出和失訪情況，Goda等[12]為開放性隨機(jī)試驗(yàn)，而文獻(xiàn)是否為選擇性報(bào)道結(jié)果均不清楚，納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性的Meta分析

2.3.1.1 降壓總有效率和降壓達(dá)標(biāo)率 有降壓總有效率7項(xiàng)[5,9-13,15]研究和降壓達(dá)標(biāo)率6項(xiàng)[5,9,11-15]研究，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(降壓總有效率：P=0.640,I2=0%，達(dá)標(biāo)率：P=0.320,I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示在降壓總有效率和達(dá)標(biāo)率兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[降壓總有效率：OR=0.96，95%CI(0.74～1.25),P=0.750，達(dá)標(biāo)率：OR=0.94，95%CI(0.73～1.20),P=0.610]，如表3，提示兩者治療輕中度高血壓的降壓總有效率和達(dá)標(biāo)率相當(dāng)。

2.3.1.2 收縮壓和舒張壓下降幅度 在收縮壓下降幅度[5,9-10,12-15]、舒張壓下降幅度[5,9-10,12-15]中，各研究間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(收縮壓下降幅度：P<0.1,I2=88%，舒張壓下降幅度：P<0.1,I2=92%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示兩者在收縮壓下降幅度和舒張壓下降幅度方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[收縮壓下降幅度：MD=0.10,95%CI(-0.91～1.11),P=0.850，舒張壓下降幅度：MD=-0.40,95%CI(-1.23～0.43),P=0.340]，如表3，故樂卡地平和氨氯地平在降低血壓幅度也是相當(dāng)?shù)摹?/p>

2.3.2 安全性的Meta分析

2.3.2.1 總不良反應(yīng)發(fā)生率 6項(xiàng)研究[5,10,12～15]合計(jì)1 288例患者報(bào)道了總不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2=52%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組總不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77,95%CI(0.51～1.15)，P=0.200]，見表3。

表1 納入研究RCT文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1 納入研究RCT文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 未列出Meta分析森林圖的評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果

圖1 主要不良反應(yīng)發(fā)生率的比較森林圖

2.3.2.2 不良反應(yīng)(下肢水腫、頭痛和面部潮紅)發(fā)生率 在下肢水腫[9-10,12,14-15]、頭痛[9-10,12,15]和面部潮紅[9-10,14-15]的不良反應(yīng)發(fā)生率中，各研究間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(下肢水腫：P=0.780,I2=0%；頭痛：P=0.240,I2=29%；面部潮紅：P=0.640,I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示，下肢水腫發(fā)生率兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.38,95%CI(0.25～0.58),P<0.01]，如圖1。而頭痛和面部潮紅兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[頭痛：OR=1.22,95%CI(0.69～2.16),P=0.490；面部潮紅：OR=1.01,95%CI(0.46～2.19),P=0.990]，見表3，提示樂卡地平治療輕中度高血壓時(shí)有更低的下肢水腫發(fā)生率。

2.3.2.3 因不良反應(yīng)放棄治療的Meta分析 納入的4項(xiàng)研究[12-15]間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(因不良反應(yīng)放棄率：P=0.66,I2=0%；因下肢水腫放棄率：P=0.380,I2=2%)。結(jié)果示：因不良反應(yīng)放棄治療率[OR=0.57,95%CI(0.37～0.86),P=0.008]和因下肢水腫放棄治療率[OR=0.24,95%CI(0.12～0.47),P<0.01]兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示樂卡地平在治療輕中度高血壓中有更良好的依從性，見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚 通過對(duì)下肢水腫發(fā)生率和放棄治療率做漏斗圖分析(圖3)，可見漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示目前的研究資料尚不認(rèn)為有發(fā)表偏倚。

圖2 治療放棄率的分析森林圖

圖3 合并分析漏斗圖

3 討 論

高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，且是多種心腦血管疾病的重要誘因和危險(xiǎn)因素[1]。CCBs是目前臨床應(yīng)用最多的抗高血壓藥物之一，中國(guó)有超過50%患者應(yīng)用鈣離子拮抗藥治療高血壓。

長(zhǎng)效的CCBs類一直為一線降壓藥物，樂卡地平為第3代二氫吡啶類CCBs，該藥的特點(diǎn)是具有高脂溶性，可與血管平滑肌細(xì)胞膜特異地結(jié)合，故具有較短的血漿半衰期；降壓過程中對(duì)心肌的功能指標(biāo)影響較小，具有更顯著的血管選擇性；與其他二氫吡啶類CCBs相比還具有較好的耐受性和安全性。氨氯地平也是第3代二氫吡啶CCBs類藥物，口服吸收緩慢而安全，藥物作用持久、恒定，可防止血壓的波動(dòng)，因此，不良反應(yīng)較少。目前，國(guó)內(nèi)外已有的臨床研究表明樂卡地平和氨氯地平有相當(dāng)?shù)慕祲函熜?，但仍缺乏綜合比較2種藥物降壓療效與安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本文通過采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Review Manager 5.0對(duì)納入研究的8篇RCT文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及Meta分析，結(jié)果顯示：二者在治療輕中度高血壓時(shí)，無論在降壓總有效率、達(dá)標(biāo)率、降壓幅度方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示二者降壓療效相當(dāng)，同時(shí)二者在治療輕中度高血壓過程中總不良反應(yīng)發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為28.40%和33.83%，但樂卡地平略優(yōu)于氨氯地平，而樂卡地平所引起的下肢水腫發(fā)生率(7.38%)卻明顯低于氨氯地平(14.87%)組1倍以上，并且樂卡地平在治療過程中因下肢水腫放棄治療的發(fā)生率僅為1.87%，相比氨氯地平放棄率7.67%低4倍左右，因此，相對(duì)于氨氯地平，樂卡地平是治療輕中度高血壓更為安全且患者的依從性更好的降壓治療藥物。

Meta分析結(jié)果雖具有較好的系統(tǒng)性與客觀性，但這均基于高質(zhì)量的RCT文獻(xiàn)以及盡可能全面的文獻(xiàn)收集，本文檢索文獻(xiàn)僅限于已公開發(fā)表的中英文研究，收集到的樣本量偏低，所納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)對(duì)所采用的隨機(jī)方法也不明確，這些均可能影響Meta分析的結(jié)論。雖然存在著不足，但本文通過Meta分析可克服單一研究樣本量小的不足，也能更客觀直接地反映與真實(shí)結(jié)果接近的統(tǒng)計(jì)分析，相比氨氯地平治療輕中度高血壓，樂卡地平具有更優(yōu)越的安全性與依從性。為了提供更加科學(xué)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮⒖?，并為臨床提供更加科學(xué)而強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需要進(jìn)一步開展大規(guī)模多中心高質(zhì)量的臨床RCTs，為系統(tǒng)分析提供高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。

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The efficacy and tolerability of lercanidipine and amlodipine for mild to moderate hypertension：Meta-analysis*

RanYajuan,WeiLai,LiDi,KuangFu,ZhaoChunjing,QianYan△

(DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

Objective To assess the efficacy and tolerability of lercanidipine versus amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension.MethodsA systematic literature search (since build the library to June 2013) of Medline，PubMed，Embase，Cochrane library，Springer，Wiley，CNKI，VIP and Wanfang was conducted for randomized controlled trials (RCT) that compared the efficacy and tolerability of lercanidipine versus amlodipine for mild to moderate hypertension.RevMan 5.0 software was used for meta-analysis.ResultsA total of 8 RCT was included,involving 1 537 patients.The efficacy meta-analysis results showed that there were no statistical significance in the differences(P>0.05) between lercanidipine group and amlodipine group in total response rate,the normalized rate,SBP and DBP decreased effect.Also compared with amlodipine,the tolerability Meta-analysis results showed that lercanidipine had the similar incidence of total adverse events,headache and flushing,but lercanidipine was associated with a more reduced risk of peripheral edema [OR=0.38,95%CI(0.25-0.58),P=0.000],a more significant reduction in risk of participants withdrawing for adverse reactions [OR=0.57,95%CI(0.37-0.86),P=0.008] and peripheral edema [OR=0.24,95%CI(0.12-0.47),P=0.000].ConclusionBased on the current evidence,the safety and compliance of lercanidipine is better than amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension.

hypertension；randomized controlled trial；Meta-analysis;lercanidipine；amlodipine

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.026

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃基金資助項(xiàng)目 (2013BAI06B04)。

：冉婭娟(1985-)，主管藥師，博士，主要從事心血管及內(nèi)分泌臨床藥物治療研究?！?/p>

，Tel:(023)63693137；E-mail:qianyan999@sohu.com。

R972.4;R544.1

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1671-8348(2015)35-4980-05

2015-05-12

2015-07-20)