段 玲，陳 章，肖貞良

耐多藥結(jié)核病是指至少對(duì)異煙肼、利福平產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。 一旦感染耐多藥結(jié)核菌，治療非常棘手。 近年來，通過對(duì)氟哇諾酮藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)， 氟哇諾酮與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，WHO 把氟哇諾酮作為二線抗結(jié)核藥物。 目前臨床上使用最多的此類藥物主要有左氧氟沙星和莫西沙星。 耐多藥肺結(jié)核老年患者不同于中青年患者，老年人基礎(chǔ)疾病多，抵抗力低，在長(zhǎng)期使用抗結(jié)核藥物中非常容易發(fā)生各種不良反應(yīng)，如肝腎功能損害、發(fā)熱等。因此，選用安全合理的氟哇諾酮藥物非常必要。本研究擬探討莫西沙星和左氧氟沙星對(duì)治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集我院結(jié)核科門診2010 年12月～2013 年12 月復(fù)治的肺結(jié)核患者， 共計(jì)80 例，其中男性51 例，女性29 例，平均年齡(72.3±13.8)歲，按照首次就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為左氧氟沙星組與莫西沙星組，各40 例。左氧氟沙星組男性22 例，女性18 例，平均年齡(73.6±9.6)歲；莫西沙星組男性29 例，女性11 例，平均年齡(70.9±6.4) 歲。 兩組性別、 年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05）。 所有研究對(duì)象均簽定知情同意書、保密知情書，研究通過醫(yī)院倫理道德委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者在我院經(jīng)過正規(guī)6 個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療后，顯示肺部結(jié)核病灶進(jìn)展或空洞增大。（2）痰菌持續(xù)陽性，痰培養(yǎng)顯示結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼、 利福平產(chǎn)生耐藥。 （3）患者納入研究近3 個(gè)月未使用過氟哇諾酮藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 患者在本次研究中因藥物不良反應(yīng)，如肝損害、腎損害、視神經(jīng)炎、皮疹等原因停止治療。 （2）入院時(shí)生命體征不平穩(wěn)的患者。 （3）嚴(yán)重肝、腎功能不全，惡性腫瘤，自身免疫性疾病者，哺乳期婦女、妊娠期婦女、藥物有過敏、惡性心律失常者。

1.3 抗結(jié)核治療方案 兩組基礎(chǔ)治療方案相同（選取帕司煙肼、利福噴丁、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸鈉、阿米卡星、吡嗪酰胺中4 類或4 類以上治療），莫西沙星組加用莫西沙星400 mg(北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司， 國藥準(zhǔn)字J20100158)，1 次/d；左氧氟沙星組加用左氧氟沙星600 mg(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20020327)，1 次/d，總療程為12 個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估 記錄兩組抗結(jié)核治療6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)相關(guān)檢查(包括痰涂片及胸片、胸部CT 等檢查) 的結(jié)果， 療效判斷以《肺結(jié)核診斷和治療指南》為標(biāo)準(zhǔn)。 治愈：X 線下肺部無空洞，痰菌陰性；顯著：X 線下肺部空洞明顯縮小， 病變吸收， 痰菌陰性；無效：癥狀未得到改善，影像學(xué)提示病灶未吸收、好轉(zhuǎn)，甚至擴(kuò)大，痰檢結(jié)核分枝桿菌陽性者未轉(zhuǎn)陰。 總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng) 記錄兩組藥物治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要有胃腸道癥狀、光敏反應(yīng)及肝功能受損等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將資料錄入SPSS18.0 軟件，計(jì)數(shù)資料采頻數(shù)描述, 采用χ2檢驗(yàn)法，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療6 個(gè)月和12 個(gè)月療效評(píng)價(jià) 莫西沙星組與左氧氟沙星組治療6 個(gè)月總有效率分別為35.0%、12.5%， 治療12 個(gè)月總有效率分別為62.5%、32.5%，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組治療6個(gè)月和12個(gè)月療效比較（例，n=40）

2.2 兩組治療6 個(gè)月和12 個(gè)月不良反應(yīng)比較

莫西沙星組與左氧氟沙星組治療6 個(gè)月不良反應(yīng)分別為5.0%、12.5%，治療12 個(gè)月不良反應(yīng)分別為12.5%、27.5%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05，表2)。

3 討論

近年來，結(jié)核病問題越來越嚴(yán)重，在2013 年有2563 萬新發(fā)結(jié)核病例出現(xiàn)， 約有345萬人死于結(jié)核病， 其中老年人群約占死亡人數(shù)的40%～50%作用[1-3]。 據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心資料顯示，我國目前有傳染性肺結(jié)核患者有100 多萬，其中40%為耐多藥肺結(jié)核患者，因此，目前我國的肺結(jié)核防控情況非常嚴(yán)峻。目前化學(xué)療法是治療結(jié)核病的主要手段，但是隨著肺結(jié)核患者治療療程的不充分，自身對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足等原因， 導(dǎo)致肺結(jié)核桿菌出現(xiàn)耐藥，一旦感染耐多藥結(jié)核菌，對(duì)患者和家庭帶來昂貴的治療費(fèi)用。此外，耐多藥結(jié)核病治愈率非常低。目前結(jié)核病的化學(xué)治療藥物需要多藥聯(lián)用，對(duì)于老年人群，更是需要倍加小心。 我國肺結(jié)核治療指南指出，化學(xué)治療方案需要含3 種以上的敏感藥物，治療期間根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整[4-6]。

因結(jié)核桿菌是一種能在單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖的胞內(nèi)寄生菌，機(jī)體對(duì)侵入的細(xì)菌產(chǎn)生的免疫是典型的T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，機(jī)體是否發(fā)病、病情發(fā)展嚴(yán)重程度、預(yù)后及藥物的療效等，不僅與入侵的細(xì)菌數(shù)量和毒力有關(guān)，而且還與機(jī)體細(xì)胞免疫能力有關(guān)[7]。因老年人基礎(chǔ)疾病多，造成細(xì)胞免疫力低下，即體內(nèi)T 細(xì)胞的數(shù)量和功能活性明顯低于正常人群，因此，抗結(jié)核治療藥物選擇中不僅要考慮治療療效，還需要考慮治療引起的副作用。

本研究結(jié)果顯示，莫西沙星組與左氧氟沙星組治療6 個(gè)月總有效率分別為35.0%、12.5%，治療12個(gè)月總有效率分別為62.5%、32.5%，提示莫西沙星對(duì)于耐多藥肺結(jié)核的療效明顯好于左氧氟沙星。莫西沙星為第四代氟喹諾酮藥， 通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，隔斷DNA 的復(fù)制發(fā)揮作用。 8 位碳原子增加莫西沙星對(duì)細(xì)菌的結(jié)合能力， 抗菌后效應(yīng)強(qiáng)大。藥理藥動(dòng)學(xué)顯示，莫西沙星MIC 和MBC 基本一致，生物利用度高，在體內(nèi)約0.5 h 達(dá)到藥物最高濃度。由于蛋白結(jié)合率低，游離峰濃度約為左氧氟沙星的10 倍，在體內(nèi)肺泡液、支氣管組織的藥物濃度超過血藥濃度。體外研究[8]顯示，莫西沙星對(duì)50%結(jié)核分枝桿菌的殺菌時(shí)間約0.5 d，基本與利福平相仿，比左氧氟沙星高20 倍左右。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[9]，單獨(dú)使用莫西沙星或左氧氟沙星治療鼠結(jié)核病，莫西沙星治療約22.5 d 可以使鼠結(jié)核病基本好轉(zhuǎn)，而左氧氟沙星需要約73.5 d。既往研究[10]顯示，左氧氟沙星口服吸收迅速， 對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度是0.25 g/ml，在肺泡的巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高。 但是左氧氟沙星平均達(dá)峰時(shí)間約為1～2 h， 明顯慢于莫西沙星，而且服用左氧氟沙星后最低抑菌濃度僅為0.125 g/L，也低于莫西沙星。 也有研究[11]顯示，莫西沙星體外對(duì)結(jié)核菌的滅菌活性好于左氧氟沙星，即使是耐異煙肼或利福平的結(jié)核菌，莫西沙星也有強(qiáng)大的殺菌活性。 還有研究指出，左氧氟沙星作為廣譜抗生素使用時(shí)間久，導(dǎo)致在治療耐多藥肺結(jié)核時(shí)療效降低[12]。

表2 兩組治療6個(gè)月和12個(gè)月不良反應(yīng)比較[例（%）]

此外本研究還發(fā)現(xiàn)， 莫西沙星組與左氧氟沙星組治療6 個(gè)月不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.0%，12.5%，治療12 個(gè)月為12.5%、27.5%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 即兩組氟喹諾酮藥物安全性較高。

綜上所述，莫西沙星聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療老年耐多藥肺結(jié)核療效可靠，明顯優(yōu)于左氧氟沙星。

[1] 端木洪謹(jǐn). 加強(qiáng)對(duì)耐藥結(jié)核病的研究[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2011, 23(5)：69-70.

[2] 譚守勇, 黎燕瓊. 氟喹諾酮類藥物在耐多藥肺結(jié)核病治療中的應(yīng)用[J]. 中國防癆雜志, 2013, 5：381-385.

[3] 張英, 趙志剛, 張杰. 莫西沙星—— 一種新的氟喹諾酮類藥物[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2013, 18：396-400.

[4] Franca SA, Carvalho CR. Effectiveness, safety and tolerability of gatifloxacin, a new 8-methoxyfluoroquinolone, in the treatment of outpatients with community-acquired pneumonia： a Brazilian study[J]. Braz J Infect Dis, 2012, 6(4)：157-163.

[5] 唐軍. 莫西沙星在抗結(jié)核治療中的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2012, 5：72-73.

[6] Rodriguez JC, Cebrian L, Lopez M, et al. Mutant prevention concentration： comparison of fluoquinolones and linezolid with Mycobacterium tuberculosis[J]. J Antimicrob Chemother, 2014,53(2)：441-444.

[7] 唐神結(jié), 肖和平. 嚴(yán)重耐藥結(jié)核病的研究進(jìn)展[J]. 中華結(jié)核與呼吸雜志, 2012, 32(5)：380-383.

[8] Van Crevel R, Karyadi E, Prcyers F, et al. Increased production of interleurin 4 by CD4+and CD8+T cells from patients with tuberculosis is related to the presence of pulmonary cavities[J]. J Infect Dis, 2011, 181(3)： 1194-1197.

[9] Swaminathan S, Nan dini KS, Hanna LE, et al. T-lymphocytc subpopulations in tuberculosis[J]. Indian Pediatr, 2000, 37(1)：489-495.

[10] Garcia M, Vargas JA, Castcjon R, et al. Flow-cytometric assessment of lymphocyte cytokine production in tuberculosis[J].Tuberculosis, 2012, 82(7)：3741-3747.

[11] 談介凡, 沈燕雅, 范惠娟. 結(jié)核病患者細(xì)胞因子檢測(cè)及其保護(hù)性免疫機(jī)制研究[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 29(7)：612-614.

[12] Song CH, Lee JS, Nam HH, et al. IL-18 production in human pulmonary and pleural tuberculosis[J]. Scand J Immunol, 2012,56(6)：611-618.