李志明 申 健 劉錦光 農(nóng)盛雄 謝桂庭 申源生

當(dāng)前，心腦血管疾病已成為我國死亡的主要病因之一，其中約一半心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展與高血壓有關(guān)［1-2］。因此，心腦血管疾病的防治是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的長期重點任務(wù)之一［3］。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)為一種含硫氨基酸，其前體為蛋氨酸，是蛋氨酸代謝的中間物，可進入再甲基循環(huán)重新轉(zhuǎn)換成蛋氨酸，或者進入轉(zhuǎn)硫化作用通路代謝為胱氨酸［4］。近年來有研究顯示［5-8］，血漿同型半胱氨酸是導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生的另一個重要因素。由于高血壓和高同型半胱氨酸血癥在增加腦卒中風(fēng)險中的協(xié)同作用，2008 年學(xué)術(shù)界將伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者定義為H 型高血壓［9］。我國人群因環(huán)境、遺傳等因素影響，Hcy 水平普遍較高，是我國腦卒中高發(fā)的重要原因之一［10-11］。高同型半胱氨酸血癥高血壓研究成為近年來心血管防治研究的熱點，也成為腦卒中預(yù)防研究的又一新的靶點［12-15］。

葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸和L -谷氨酸組成，它是B族維生素的一種。既往研究結(jié)果表明，葉酸能夠參與氨基酸代謝，在同型半胱氨酸與蛋氨酸之間的相互轉(zhuǎn)化過程中充當(dāng)一碳單位的載體，從而起到降低同型半胱氨酸水平的作用［11］。

綜上所述，本研究擬初步探討采用葉酸降低血漿同型半胱氨酸水平對H 型高血壓患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 研究方法

1.1 研究對象

選擇年齡范圍在45 ～75 歲之間1 ～3 級原發(fā)性高血壓;血漿Hcy ＞10 μmol/L 自愿參加并簽署知情同意書的患者，入選的病人總數(shù)擬定500 例。入選標(biāo)準(zhǔn):選擇在惠州市中心醫(yī)院的門診及住院高血壓病人，既往無服用葉酸片史，Hcy水平需＞10 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):拒絕參與該項研究者;不能堅持服用葉酸片者;既往有腦卒中病史者;有ACEI 或者ARB使用禁忌癥者。分組:所有的入選患者，采用隨機分配的方法，將患者分為實驗組和對照組。

1.2 研究方案 實驗組均給予降壓藥聯(lián)合葉酸片口服(葉酸片10 mg，每日3 次)由醫(yī)生決定聯(lián)合使用其它降壓藥。(推薦聯(lián)用CCB 類、排鉀利尿劑)。對照組可選擇單藥或者聯(lián)合藥物降壓。(推薦聯(lián)用CCB 類、排鉀利尿劑、ACEI 或ARB)。制定期隨訪計劃，每3 個月預(yù)約患者來醫(yī)院或?qū)Ｈ松祥T隨訪。研究團隊安排專人負(fù)責(zé)研究對象的血壓測量及登記。建立所有研究對象的數(shù)據(jù)信息表，包括患者的基本信息，重點記錄研究期間患者的心腦血管事件的發(fā)生情況。保持定期電話隨訪，如失訪者需終止研究，剔除該數(shù)據(jù)。血壓測量:受試者均在上午8:00 至10:00 點按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)定測量坐位血壓，每次血壓均測定3 次，每兩次血壓差值不超過4 mmHg，最后取均值。測量前至少靜坐休息5 min。

1.3 研究指標(biāo) 血漿Hcy 測定，測量所有患者治療后3 個月、6 個月、12 個月、18 個月、24 個月的血漿Hcy 水平，血漿Hcy 測定采用熒光偏振法，使用微粒子增強免疫分析儀。同時測定血脂、空腹血糖、肝腎功能等指標(biāo)。

1.4 長期指標(biāo) 觀察所有患者治療后1 年及2 年的心腦血管復(fù)合終點事件發(fā)生率(包括:心肌梗死、腦卒中、心源性死亡);新發(fā)心肌梗死和腦卒中的診斷按照2008 年ESC 最新指南標(biāo)準(zhǔn)予判定［16］，以肌鈣蛋白的定量升高作為核心診斷指標(biāo)。以上判定由研究團隊至少兩位成員嚴(yán)格對照最新的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)予以證實后方能登記入數(shù)據(jù)資料中。本研究中的死亡不包括非心源性所致的死亡情況，如感染、腫瘤、外傷所致的死亡。

1.5 統(tǒng)計分析 采用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。定量資料采用±s 表示，定性資料采用百分率表示，組間比較采用t 檢驗或χ2檢驗，p ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

由表1 可見，兩組患者均以男性為主，分別占66.8%和64.0%;吸煙人數(shù)接近50%;基線時收縮壓和舒張壓兩組患者相似，1 級高血壓兩組人數(shù)分別為149 和152，2 級高血壓人數(shù)分別為86 和80，3 級高血壓人數(shù)分別為15 和18。糖尿病患者分別為16. %和18.0%，兩組患者高血壓時間分別(6.1 ±2.4)年和(6.3 ±2.0)年。體重指數(shù)、血脂譜、空腹血糖和腎功能指標(biāo)兩組間均為明顯差別。血漿同型半胱氨酸水平兩組分別為(17.8 ±2.6)μmol/L 和(18.0 ±2.1)μmol/L，差別亦無統(tǒng)計學(xué)意義。服用抗血小板藥物拜阿司匹靈(46.8% vs 48.0%)和調(diào)血脂他汀類藥物(33.2% vs 33.4%)的患者百分率兩組間均較低，提示目前本地區(qū)高血壓患者一級預(yù)防藥物使用率仍較低。分別有74.8%和76.0%的患者使用單藥治療，其中，兩組患者均以鈣離子拮抗劑如氨氯地平和非洛地平(42.0% 和42.8%)和利尿劑氫氯噻氫(37.6和38.8%)治療為主;鈣離子拮抗劑能夠減少血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，起到舒張血管作用;而利尿劑能夠增加水、鈉排泄，減輕容量負(fù)荷，從而起到降低血壓的作用。其他降壓使用率由高至低分別為ACEI(32.8% 和32.4%)、β -受體阻斷劑(29.6% 和28.4 %)和ARB(26.4% 和25.2%)。ACEI 和ARB 分別作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素受體，起到減少血管緊張素-II 生成及拮抗血管緊張素受體的作用，從而有限擴張血管、降低血壓。β -受體阻斷劑則通過降低心肌收縮力和減慢心率從而起到降低血壓的作用。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者同型半胱氨酸的變化比較

對兩組患者分別在第3、6、12、18 和24 個月時進行抽血檢測分析血漿同型半胱氨酸水平。由圖1 可見，經(jīng)過葉酸片治療，實驗組患者血漿同型半胱氨酸水平逐漸下降，而對照組則無明顯改變，在治療第6 個月時，兩組患者血漿同型半胱氨酸水平的差別開始出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義(p ＜0.05)，且這種差別隨著治療時間延長越來越明顯。

圖1 兩組患者同型半胱氨酸的變化比較

2.3 隨訪24 月后兩組患者資料的比較

隨訪2 年后，對兩組患者的資料進行比較，由表2 可見，兩組患者吸煙人數(shù)和血壓水平均較基線時有所下降;實驗組患者收縮壓下降幅度較對照組明顯，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義，而舒張壓則無明顯差異，雖然實驗組稍低于對照組。血脂譜兩組均較基線時有所改善，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義，其余指標(biāo)如血糖、腎功能等無明顯差異。兩組患者服用各種降壓藥物治療比例無明顯差別。兩組患者需要三種藥物聯(lián)合治療的比例較基線時有所下降;而服用他汀類藥物的比例則較基線時升高，提示經(jīng)過隨訪以及宣教的作用，患者治療依從性有所改善。(n 即為例數(shù)，%為所占總的百分?jǐn)?shù))

表2 隨訪24 月后兩組患者資料的比較n(%)

2.4 兩組患者心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生率比較

隨訪24 個月后，比較兩組患者心血管事件。由表3 可見，與對照組相比，實驗組患者腦卒中發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組患者均無心梗和心源性死亡的發(fā)生?；颊咴诒狙芯侩S訪期間，未出現(xiàn)因服用葉酸片而導(dǎo)致的不適報道;然而，在實驗組和對照組，分別有3 例和4 例患者因服用ACEI 出現(xiàn)咳嗽，后停用改為ARB，有2 例和1 例因服用CCB 出現(xiàn)下肢水腫，停用后下肢水腫消退，上述不良反應(yīng)發(fā)生率組間無明顯差別。

表3 兩組患者心血管事件比較n(%)

3 討論

本研究結(jié)果表明，對于原發(fā)性高血壓且合并高同型半胱氨酸血癥的患者，在降壓治療基礎(chǔ)上加用葉酸治療(10 mg，每日3 次)，與單獨采用降壓藥物對照組患者相比，能夠更好的降低收縮壓水平，同時還能夠減少腦卒中的發(fā)病率。

盡管投入了大量的衛(wèi)生資源，但我國的腦卒中發(fā)生率在過去20 年一直仍呈現(xiàn)出逐年上升趨勢，這在一定程度上與基層醫(yī)師對聯(lián)合控制心血管多重危險因素認(rèn)識不足以及患者對長期服藥的依從性差有關(guān)［17-18］。多重危險因素綜合干預(yù)，是腦血管病防治的一個重要進步。2003 年發(fā)表在英國醫(yī)學(xué)雜志上的一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn):控制不同危險因素對心腦血管事件的發(fā)生起著不同作用。有效控制血脂及血壓，對缺血性心臟病的獲益明顯，而要預(yù)防腦卒中的發(fā)生，同時降壓、降Hcy 是最佳策略［19］。2006 年，美國高血壓協(xié)會(AHA)和腦卒中協(xié)會(ASA)發(fā)布了對于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南［20］。在該指南里，高Hcy 血癥被列為腦卒中的重要風(fēng)險因子之一，并定義Hcy ＞10 μmol/L 即為高Hcy 血癥。2008 年歐洲卒中指南、2010 年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南也將Hcy 列為腦卒中的重要危險因素［21-22］。

本研究結(jié)果表明，對于原發(fā)性高血壓且合并高同型半胱氨酸血癥的患者，與單獨采用降壓藥物對照組患者相比，在降低血壓的同時降低血漿同型半胱氨酸水平，能夠有利于收縮壓的控制，同時還能夠減少患者腦卒中的發(fā)病率，結(jié)合既往文獻報道，我們認(rèn)為，這可能與如下機制有關(guān)［23-25］:①血漿同型半胱氨酸水平的升高，將會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的異常，從而導(dǎo)致血管(尤其是阻力血管)收縮增強，從而導(dǎo)致血壓的升高;因此，采用葉酸片降低血漿同型半胱氨酸水平在一定程度上可以起到改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進一氧化氮生成、擴張血管、降低血壓的作用;②血漿同型半胱氨酸水平的升高，會增加血管氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活，促進炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)膜的浸潤以及粥樣斑塊的形成，從而促進心血管事件的發(fā)生;③血漿同型半胱氨酸水平的升高還會影響機體的凝血功能，促進纖維蛋白原的生成和血小板的激活，抑制抗凝機制的活化，從而促進血栓的形成。本研究結(jié)果還提示，對于高血壓患者，進行積極的隨訪和相關(guān)疾病知識的宣教，能夠提高患者治療依從性以及提高患者進行一級預(yù)防的知識。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，對于存在高同型半胱氨酸血癥的高血壓患者，在降壓治療基礎(chǔ)上加用葉酸片，能夠更好的降低患者血壓，同時還能夠減少腦卒中發(fā)生率。

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