李 瑋 ，劉 洋，鄭學(xué)海，趙克勤(湖北省紅安縣人民醫(yī)院1.藥劑科;.呼吸內(nèi)科，湖北 紅安 48400;.武漢市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 40014)

普盧利沙星是由日本明治制果公司和新藥公司共同開發(fā)研究的新一代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，于2002 年獲準(zhǔn)后在日本率先上市［1］。普盧利沙星口服后在小腸中上部被吸收，在肝臟、門脈和腸管組織中被代謝分解，其活性產(chǎn)物羧酸噻唑托喹啉衍生物(NM394)作用于細(xì)菌DNA，阻礙DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，從而使細(xì)菌DNA 合成受阻［2］。普盧利沙星對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對(duì)腸桿菌屬的革蘭陰性菌、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的抗菌活力［3］。國外臨床研究結(jié)果表明，2 092 例涉及內(nèi)科、外科、泌尿科、皮膚科、腸道科、口腔科、眼科、耳鼻喉科和婦產(chǎn)科患者在接受普盧利沙星治療后有效率達(dá)到82.6%［4］。本研究以鹽酸左氧氟沙星片為對(duì)照，采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)法評(píng)價(jià)普盧利沙星片治療急性細(xì)菌性感染的安全性及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn):18～70 歲住院患者，性別不限。經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診的急性輕、中度細(xì)菌感染;試驗(yàn)前72 h 未接受其他抗生素治療，或者接受抗生素治療無明顯療效而細(xì)菌學(xué)檢查為陽性的患者;自愿受試，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)喹諾酮類抗菌藥物有過敏史者;有過敏性疾病者;有明顯心、肝、腎疾病及出血性疾病的患者;患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、晚期腫瘤、免疫功能缺陷及細(xì)菌耐藥患者;妊娠及哺乳期的女性;有酗酒史及吸毒史患者;心電圖QT 間期延長(zhǎng)的患者;依從性差的患者;3 個(gè)月內(nèi)參加過新藥臨床試驗(yàn)者。

1.2 一般資料

回顧性分析2013 年1 月至2014 年2 月間湖北省紅安縣人民醫(yī)院收治的具有明確急性泌尿道及呼吸道感染的患者?；颊吣挲g18～65 歲，性別不限。采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，本研究共納入223 例患者，除去脫落和剔除患者，入組共210 例，其中試驗(yàn)組患者104 例，對(duì)照組患者106 例。2 組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、病情的輕重程度、試驗(yàn)前抗菌藥物使用情況及用藥天數(shù)等差異不顯著，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 2 組病例一般資料比較Tab 1 General data in two groups

1.3 治療方法

試驗(yàn)組患者口服普盧利沙星片(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格:0.1 g，批號(hào)1213081);對(duì)照組患者口服鹽酸左氧氟沙星片(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格:0.1 g，批號(hào)1212011)。治療方法2 組均為200 mg 口服2/日，療程7～14 d。

1.4 觀察項(xiàng)目

試驗(yàn)前、中、后期詳細(xì)觀察患者癥狀、體征變化，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、表現(xiàn)癥狀和程度、處理方式和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行記錄。給藥前24 h 內(nèi)、用藥第4 天和療程結(jié)束后第1 天分別查1 次血常規(guī)和尿常規(guī);用藥前后各查1 次心電圖、肝腎功能及細(xì)菌培養(yǎng)，對(duì)于試驗(yàn)中分離的致病菌用紙片法行藥敏試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。有下呼吸道感染患者需在給藥前和療程結(jié)束后第1 天各做1 次X 線胸片檢查。采用高效液相色譜法測(cè)定血漿內(nèi)普盧利沙星代謝產(chǎn)物NM394 及左氧氟沙星濃度，并計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)。對(duì)試驗(yàn)過程中檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)異常的患者，在試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)復(fù)查，隨訪至正常為止。

1.5 臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

臨床療效:根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)定。分為4 個(gè)等級(jí):痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。痊愈:患者經(jīng)治療后癥狀、體征、病原菌檢査及實(shí)驗(yàn)室檢查均恢復(fù)正常;顯效:經(jīng)治療后病情有明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項(xiàng)中有1 項(xiàng)尚未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:經(jīng)治療后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠顯著;無效:經(jīng)72 h 治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)或病情有所加重，以痊愈和顯效病例數(shù)計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)的療效依照清除、部分清除、未清除、替換、再感染5 級(jí)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定。清除:治療結(jié)束后病原菌消失并且無新病原菌出現(xiàn);部分清除:治療結(jié)束后2 種以上的病原菌至少有1 種消失;未清除:治療結(jié)束后原病原菌仍存在;替換:治療結(jié)束后出現(xiàn)新的病原菌而原病原菌消失;再感染:治療結(jié)束后第1 天分離得到1 種新的致病菌并出現(xiàn)感染癥狀和體征，患者需要重新給予治療，以清除和部分清除病例數(shù)計(jì)算細(xì)菌清除率。不良反應(yīng)評(píng)價(jià):按照肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)5 個(gè)等級(jí)評(píng)價(jià)試驗(yàn)過程中不良反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系，以前3 項(xiàng)計(jì)為不良反應(yīng)事件，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 成本確定

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中所講的醫(yī)療成本包括直接治療成本、間接治療成本和隱性成本［5］。本研究中的總成本包括藥物費(fèi)用、檢查費(fèi)和住院費(fèi)用。采用最小成本和成本-效果法，以優(yōu)選最佳的治療方案。住院費(fèi)用=床位費(fèi)+相關(guān)治療費(fèi)+護(hù)理費(fèi);藥品費(fèi)用(元)=療程用藥量×藥品單價(jià)(元);檢查費(fèi)=各項(xiàng)常規(guī)檢查及化驗(yàn)費(fèi)總和。各項(xiàng)費(fèi)用均按最新醫(yī)療服務(wù)價(jià)格和藥品零售價(jià)格計(jì)算。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量結(jié)果以ˉx±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)結(jié)果以百分率(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)的比較

治療結(jié)束后2 組主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)比較見表2。表2 結(jié)果顯示，普盧利沙星片和鹽酸左氧氟沙星片在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2 組主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)比較(ˉx±s)Tab 2 Comparison of pharmacokinetic parameters between the two groups (ˉx±s)

2.2 臨床療效

2 組治療結(jié)束后，試驗(yàn)組患者104 例中，痊愈73 例，顯效22 例，進(jìn)步4 例，無效5 例，痊愈率為70.19%，有效率為91.35%;對(duì)照組患者106 例中，痊愈76 例，顯效19 例，進(jìn)步5 例，無效6 例，痊愈率為71.70%，有效率為89.62%。2 組比較痊愈率(χ2=0.337，P=0.580)及有效率(χ2=0.502，P=0.612)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 細(xì)菌學(xué)療效

2 組治療結(jié)束后，2 組藥物對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的清除作用，細(xì)菌清除率分別為86.27%和88.68%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.743，P=0.124 ＞0.05)。詳見表3。

表3 2 組細(xì)菌清除情況比較Tab 3 Comparison of bacterial clearance between the two groups

2.4 成本-效果分析

采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的最小成本分析法分析得出試驗(yàn)組所用藥品費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)分別為(1 023.00 ± 300.12)元、(418.00 ±10.00)元、(333.00 ±75.00)元，總成本(1 774.00 ±385.12)元;對(duì)照組所用藥品費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)分別為(2 102.00 ± 311.32)元、(418.00 ± 12.00)元、(336.00 ±78.00)元，總成本(2 856.00 ±401.32)元。試驗(yàn)組和對(duì)照組的成本/效果費(fèi)用分別為18.67 元和30.06 元，可見普盧利沙星片比鹽酸左氧氟沙星片成本-效果比更佳。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

本試驗(yàn)沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。試驗(yàn)組有5 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.81%，有2 例表現(xiàn)出皮膚瘙癢癥狀，2 例表現(xiàn)惡心并出現(xiàn)乏力癥狀，1 例血白細(xì)胞下降。對(duì)照組有7 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.60%，1 例表現(xiàn)出心慌、心悸癥狀，2 例出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢，2 例出現(xiàn)胸悶頭暈，2 例出現(xiàn)胃脹、胃痛癥狀。2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

普盧利沙星是新一代喹諾酮類藥物的典型代表，除了保持第3 代產(chǎn)品抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)外，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大到衣原體、支原體等病原體，且對(duì)革蘭陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強(qiáng)于第3 代其他產(chǎn)品。普盧利沙星是喹諾酮家族中唯一的前體藥物，前體藥物具有3 大優(yōu)勢(shì):能提高藥物的生物利用度、加強(qiáng)靶向性、降低藥物的毒性和副作用。普盧利沙星經(jīng)過口服后很快被人體吸收并水解成尤利沙星，尤利沙星抗革蘭陰性菌體外活性在喹諾酮中最為出色。另外普盧利沙星適應(yīng)證廣，與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性，目前還未發(fā)現(xiàn)其有其他喹諾酮類藥物普遍會(huì)發(fā)生的光毒性副作用［6-8］。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以鹽酸左氧氟沙星片為對(duì)照研究普盧利沙星片治療急性泌尿道及呼吸道感染的安全性和臨床療效。目前我國對(duì)兩種藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)的常用的治療方案為普盧利沙星200 mg 口服2/日，一次口服最大劑量為300 mg;鹽酸左氧氟沙星片每次口服200 mg［7-8］。首先對(duì)2 種藥物進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。普盧利沙星進(jìn)入體內(nèi)后被代謝為活性物NM394。2 組分別單次口服200 mg 普盧利沙星片和鹽酸左氧氟沙星片后，采用高效液相色譜法測(cè)定血漿內(nèi)普盧利沙星代謝產(chǎn)物NM394 及左氧氟沙星濃度，并計(jì)算動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 種藥物經(jīng)口服用都能夠迅速被體內(nèi)吸收，分別在0.72 h 和1.00 h 達(dá)到血藥濃度峰值6 401.12 μg/L、3 212.25 μg/L。2 組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較為一致［9-10］。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，2 組的臨床總?cè)屎涂傆行史謩e為70.19%與91.35%和71.70%與89.62%;2 組細(xì)菌清除率分別為86.27%和88.68%，2 組結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的成本/效果費(fèi)用分別為18.67 元和30.06 元，可見普盧利沙星片比鹽酸左氧氟沙星片成本-效果比更佳。試驗(yàn)中2 組的有效率及痊愈率均較高，可能與納入病例的病情嚴(yán)重程度(無嚴(yán)重病例入組)以及入選病種分配特點(diǎn)等因素有關(guān)。本試驗(yàn)沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，患者出現(xiàn)的皮膚瘙癢、惡心、乏力、心慌、心悸、胸悶頭暈等癥狀及皮疹表現(xiàn)，不需經(jīng)過特殊處理就可自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.81%和6.60%，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［11-13］。

試驗(yàn)結(jié)果表明，普盧利沙星抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，并能用于各種敏感菌所引起的急性中、輕度泌尿道及呼吸道感染的治療，與鹽酸左氧氟沙星片相似，具有較好的抗菌活性，對(duì)治療急性泌尿道及呼吸道感染臨床療效顯著且安全性高，同時(shí)普盧利沙星片較鹽酸左氧氟沙星片更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。

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