周 明 ，史紅軍(南京市高淳人民醫(yī)院藥劑科，南京 211300)

萬古霉素是糖肽類抗菌藥，對(duì)革蘭陽性菌尤其是革蘭陽性球菌(如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等)的殺菌作用強(qiáng)，但其治療范圍窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。國(guó)家衛(wèi)生部將萬古霉素定為“特殊使用”的抗菌藥物，強(qiáng)調(diào)其使用應(yīng)遵從適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，要求各地嚴(yán)格執(zhí)行。為此，回顧性調(diào)查南京市高淳人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院患者使用萬古霉素的情況，為今后臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

抽取我院應(yīng)用萬古霉素(穩(wěn)可信，美國(guó)禮來公司)的病歷(2012 年9 月—2014 年9 月出院)。通過查閱電子病例獲取臨床信息，如患者年齡、性別、臨床診斷、科室、用藥劑量、用法、使用時(shí)間、合用抗感染藥物、病原學(xué)檢查、藥物敏感性試驗(yàn)、病情轉(zhuǎn)歸等，逐項(xiàng)錄入計(jì)算機(jī)，采用Excel 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

適應(yīng)證、用藥合理性判斷的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［1］、萬古霉素說明書，分為合理、基本合理和不合理，見表1。

1.3 方法

根據(jù)《新編藥物學(xué)》(17 版)和藥品說明書規(guī)定，確定萬古霉素的成人限定日劑量(defined daily dose，DDD)，計(jì)算其藥物 利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)。DUI = DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間，DUI ＞1 表示使用不合理，DUI≤1 表示使用合理。

表1 抗菌藥物的合理應(yīng)用評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 The criteria for rational application of antibiotics

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》制定臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查項(xiàng)均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述項(xiàng)有項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效用藥后病情無明顯進(jìn)步或有加重者?？傆行? (痊愈病例數(shù)+ 顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

176 例患者中，男性124 例(70.45%)，女性52 例(29.55%);最大93 歲，最小新生兒15 d;住院總時(shí)間為

5 225 d，最長(zhǎng)191 d，最短2 d;應(yīng)用萬古霉素總時(shí)間1 332.5 d，最長(zhǎng)58 d，最短0.5 d。應(yīng)用萬古霉素的有15 個(gè)臨床科室，前4 位為腦外 科(39 例，22.16%)，重癥監(jiān)護(hù)中心(38 例，21.59%)，呼吸內(nèi)科(35 例，19.89%)，兒科(12 例，6.82%)。臨床轉(zhuǎn)歸情況:無效20 例(11.36%)，死亡2 例(1.13%)，痊愈154 例(87.51%)。

2.2 藥物應(yīng)用情況

176 例次為172 例治療用藥，4 例預(yù)防用藥;平均用藥

7.57 d。4 例預(yù)防用藥，分別為術(shù)后0.5 d 預(yù)防用藥1 例;術(shù)后1 d 預(yù)防用藥1 例;術(shù)后5 d 預(yù)防用藥1 例。172 例治療用藥中，18 例用藥＜2 d，17 例用藥＞14 d。用藥方式均為靜脈滴注給藥，總用藥量2 303.816 g，總用藥時(shí)間1 332.5 d，DDD 為2 g，DUI 為0.86 ＜1。

2.3 給藥方案情況

176 例次用藥過程中，腎功能正常用藥168 例，腎功能不全用藥8 例，見表2。單一用藥69 例次，三聯(lián)聯(lián)用3 例，四聯(lián)聯(lián)用1 例，見表3。

表2 給藥方案及腎功能情況Tab 2 Dosage regimen and renal function

表3 合并用藥情況Tab 3 Drug combination situations

2.4 患者感染情況與病原學(xué)檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)

176 例患者中肺部感染65 例，顱內(nèi)感染41 例，血液感染28 例，腹腔感染15 例，外傷術(shù)后感染12 例，心內(nèi)膜炎9 例，腫瘤術(shù)后感染6 例。

176 例患者中10 例未做病原學(xué)檢查，166 例做病原學(xué)檢查，來源導(dǎo)管2 例，分泌物12 例，腦脊液14 例，膿液14 例，痰液47 例，血液77 例。100 例成功分離病菌，對(duì)萬古霉素高度藥物敏感的45 例，見表4。2014 年1—3 季度病原學(xué)耐藥率監(jiān)測(cè)可見金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、屎腸球菌對(duì)萬古霉素的耐藥率均為0%。

表4 病原菌分布Tab 4 Distribution of pathogenic bacteria

2.5 腎毒性監(jiān)測(cè)

根據(jù)2011 版《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》［2］，以血肌酐值為參考，計(jì)算給藥劑量進(jìn)行給藥方案調(diào)整，見表5。可根據(jù)肌酐清除率調(diào)整或列線圖查詢的方式設(shè)定給藥方案。(1)肌酐清除率:肌酐清除率(ml/min)=(140 -年齡)×體質(zhì)量(kg)/(血肌酐值×K)。當(dāng)血肌酐單位為mmol/L，K=081。女性患者上述計(jì)算結(jié)果再乘以0.85，肥胖患者需要把體質(zhì)量換算為理想體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算。(2)根據(jù)列線圖調(diào)整給藥方案:列線圖是一種根據(jù)患者體質(zhì)量、肌酐清除率所繪制的萬古霉素給藥劑量查詢圖。

2.6 不合理用藥情況分析

萬古霉素不合理用藥因素較多，不合理因素、病例數(shù)及所占比例見表6。

2.7 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

在176 例病例中，出現(xiàn)1 例不良反應(yīng)，為“紅人綜合癥”?；純涸肌半p肺炎癥”，應(yīng)用萬古霉素治療后，患兒出現(xiàn)皮疹伴哭鬧不安，停藥后皮疹消退。

3 討論

3.1 患者用藥基本情況

176例病例分布最多的科室:腦外科、重癥監(jiān)護(hù)中心、呼吸內(nèi)科，患者患病情況涉及最多的為肺部感染65 例，顱內(nèi)感染41 例，血液感染28 例?；颊叩目剖遗c患病情況與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［3］。

表5 腎功能不全患者萬古霉素給藥間歇Tab 5 The administration interval of vancomycin in renal insufficiency patients

表6 176 例萬古霉素不合理用藥分析Tab 6 Analysis of irrational application of vancomycin in 176 cases

我院應(yīng)用萬古霉素總用藥量為2 303.816 g，總用藥時(shí)間1 332.5 d，DDD 為2 g，DUI 為0.86 ＜1?？傮w考慮我院萬古霉素使用較適宜。176 例應(yīng)用萬古霉素的患者中有效病例為154 例，總有效率為87，51%，可能與患者多數(shù)為重癥患者、基礎(chǔ)疾病多、常規(guī)劑量給藥有關(guān)［4］。

3.2 用藥方案情況

176 例患者應(yīng)用萬古霉素之前有166 例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，送檢的樣本只有100 例成功分離病菌，45 例對(duì)萬古霉素敏感，其中金黃色葡萄球菌21 例，占46.67%，我院幾種病株萬古霉素耐藥率為0%，符合萬古霉素適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)［5］的45 例，基本符合的131 例。

176 病例聯(lián)用2 種抗菌藥物比例最高，其中與注射用亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)用比例最高，亞胺培南/西司他丁鈉為碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌均有抗菌作用，兩者在抗菌作用上具有協(xié)同作用［6］。藥物聯(lián)用中四聯(lián)聯(lián)用1 例為肺炎克雷伯菌，金黃色葡萄球菌，鮑曼不動(dòng)桿菌與白色念球菌等混合感染，考慮病情使用。

腎功能正常患者給藥方案中腎功能正?；颊咭詥未? g，給藥頻次為每12 h 給藥1 次或單次0.5 g，給藥頻次以每8 h給藥1 次居多，符合萬古霉素1 日2 g(效價(jià))要求［7］，對(duì)于一些混合感染的重癥患者，可超量使用。腎功能不全的患者對(duì)比給藥前后的肌酐清除率，不恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量與給藥方案，使患者的腎功能受到了影響。在上報(bào)的萬古霉素不良反應(yīng)中，有1 例新生兒皮疹，考慮為“紅人綜合征”，應(yīng)為快速大劑量靜脈滴注造成的，可能為新生兒的藥物劑量與滴速不易掌握。

3.3 不合理用藥情況

176 例中合理用藥的32 例，基本合理用藥10 例，不合理用藥134 例。調(diào)查結(jié)果表明以非敏感菌應(yīng)用最多，其次為用藥時(shí)間過長(zhǎng)，用藥時(shí)間過短。結(jié)合本次調(diào)查結(jié)果與萬古霉素的病原學(xué)檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用萬古霉素最多的科室為腦外科、重癥監(jiān)護(hù)室、呼吸內(nèi)科，表明我院萬古霉素用藥多為經(jīng)驗(yàn)型用法，選用沒有明確的指征。

萬古霉素對(duì)革蘭陽性菌尤其是革蘭陽性球菌(如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等)的殺菌作用強(qiáng)，現(xiàn)在臨床上作為危重患者抗感染的首選藥物［8］。為及時(shí)控制嚴(yán)重感染，挽救患者的生命，臨床常常采用降階梯療法，之后由于患者病情復(fù)雜，藥敏試驗(yàn)不具針對(duì)性，無法及時(shí)調(diào)整抗菌藥物的使用，同時(shí)也考慮醫(yī)師用藥起點(diǎn)過高，忽視抗菌藥物的合理應(yīng)用［9-10］。醫(yī)師在使用萬古霉素時(shí)沒有區(qū)分一些對(duì)普通使用級(jí)抗菌藥物敏感的鏈球菌或葡萄球菌，造成費(fèi)用增加與細(xì)菌耐藥。

134 例不合理用藥中，涉及用藥時(shí)間過長(zhǎng)27 例，17 例用藥大于14 d，用藥最長(zhǎng)的時(shí)間為58 d，涉及患者疾病為尖瓣置換術(shù)后復(fù)發(fā)感染性心內(nèi)膜炎。用藥過長(zhǎng)的病例中，只有1 例腎功能不全患者監(jiān)測(cè)了肌酐清除率，用藥過長(zhǎng)易導(dǎo)致患者的肝、腎與和聽力的損害［11-12］。

3.4 腎功能監(jiān)測(cè)

在8 例腎臟疾病既往史的患者都進(jìn)行了肌酐清除率的監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，中度腎功能不全5 例，重度腎功能不全3 例，腎功能正?；颊咄扑]給藥方案15 ～20 mg/kg;腎功能不全患者一般采用單次給藥劑量不變而延長(zhǎng)給藥間隙的給藥方案，這樣可以保證萬古霉素血藥濃度不致過高或者維持劑量降低［13］，我院對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行肌酐清除率的監(jiān)測(cè)，但沒有合理調(diào)整給藥方案。對(duì)比給藥前、后肌酐清除率變化，5 例患者腎功能有一定損害，萬古霉素90%由尿排泄，萬古霉素腎毒性的發(fā)生與萬古霉素過高的谷濃度有關(guān)，故腎功能不全患者更易發(fā)生毒性反應(yīng)。為了提高臨床的治療水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議應(yīng)用時(shí)應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度，以調(diào)整劑量及給藥間期［14］。

3.5 死亡病例

死亡病例2 例，1 例為行“顱內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”患者，術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)，術(shù)后患者反復(fù)發(fā)熱，考慮顱內(nèi)感染，予以萬古霉素+注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合抗感染治療，后突發(fā)嚴(yán)重呼吸窘迫，繼而迅速出現(xiàn)呼吸、心跳停止而死亡。1 例為重癥顱腦外傷術(shù)后合并肺部感染多臟器功能衰竭患者，手術(shù)后在呼吸機(jī)維持通氣同時(shí)給予萬古霉素抗感染，后中樞衰竭，患者家屬放棄搶救而死亡。

4 結(jié)論

我院醫(yī)師對(duì)萬古霉素藥物的選用是慎重的，對(duì)應(yīng)用萬古霉素所需的病原學(xué)檢查與肝腎功能監(jiān)測(cè)都較為重視，但對(duì)應(yīng)用萬古霉素較多的混合感染的重癥患者，腎功能不全或是老年患者，醫(yī)師所做的病原學(xué)檢查無針對(duì)性，未根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果合理制定給藥方案，仍停留在經(jīng)驗(yàn)性使用階段［15］。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)萬古霉素應(yīng)用指導(dǎo)，血藥濃度監(jiān)測(cè)、病原學(xué)監(jiān)測(cè)的力度，保障用藥安全。

［1］ 衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則［J］. 中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，

2005，14(3):7-12.

［2］ 陳佰義，管向東，何禮賢，等. 萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，8(30):561-573.

［3］ 季閩春，沈曉英，楊耀芳.萬古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24(6):529-532.

［4］ 畢明慧.老年重癥感染患者使用萬古霉素的療效及安全性分析［J］.北京醫(yī)學(xué)，2011，33(6):491-493.

［5］ 劉小麗，黃勛.美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、美國(guó)藥師學(xué)會(huì)、感染病藥師學(xué)會(huì)共同推薦的萬古霉素治療指南［J］. 中國(guó)感染控制雜志，2009，8(5):373-374.

［6］ Iwamoto T，Kagawa Y，Kojima M. Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin［J］. Biol Pharm Bull，2003，26(6):876-879.

［7］ 張象麟. 藥物臨床信息參考［M］. 成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社，2006:191-194.

［8］ 汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:281-283.

［9］ 金仲品，王風(fēng)秀.耐甲氧西林金葡菌感染的藥物選擇［J］. 中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2004，27(3):53-54.

［10］ 危華玲，劉云嬡.我院萬古霉素使用情況分析［J］. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010，27(4):371-374.

［11］ 王愛霞，范洪偉，呂瑋，等. 桑福德抗微生物治療指南2011—2012［M］.(4l 版).北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2011:39-40.

［12］ 孝建華，孫兆榮，武夏明，等. 某院萬古霉素臨床用藥合理性分析［J］.中國(guó)藥房，2011，22(8):738-740.

［13］ 張抗懷，黃泰康.成人萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的探討［J］. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(2):157-160.

［14］ 季閩春，沈曉英，楊耀芳.古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展［J］中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24(6):529-532.

［15］ 盧巖，孫健，張靜，等. 340 例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床用藥合理性分析［J］. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(5):649-651.