薛 晶，趙 楊，張建偉，焦 艷，申興斌△

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬承鋼醫(yī)院病理科，河北承德 067000)

論著·臨床研究

IGFBP-2及IGFBP-6在結(jié)直腸腺瘤中的表達(dá)及意義的研究

薛 晶1，趙 楊1，張建偉1，焦 艷2，申興斌1△

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬承鋼醫(yī)院病理科，河北承德 067000)

目的研究胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-2及IGFBP-6在結(jié)直腸腺瘤(CRA)中的表達(dá)及臨床意義。方法收集承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2012年7月至2013年3月手術(shù)治療后經(jīng)病理證實(shí)為CRA 50例(CRA組)、結(jié)直腸癌(CRC)組織標(biāo)本50例(CRC組)，結(jié)直腸正常黏膜20例(對(duì)照組)。采用免疫組織化學(xué)法及RT-PCR方法檢測IGFBP-2及IGFBP-6的蛋白及mRNA的表達(dá)情況，結(jié)合臨床病理資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果IGFBP-2蛋白的陽性表達(dá)及mRNA的表達(dá)量在CRA組與對(duì)照組比較有升高趨勢；而與CRC組比較則有降低趨勢，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而IGFBP-6蛋白的陽性表達(dá)在CRA組與對(duì)照組比較有降低趨勢；而與CRC組比較則有升高趨勢，IGFBP-6 mRNA表達(dá)量在CRA組與對(duì)照組比較有升高趨勢；而與CRC組比較則有降低趨勢，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在CRA組,IGFBP-2、IGFBP-6的陽性表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤的數(shù)量及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是其與增生程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在CRA組,IGFBP-2與IGFBP-6的表達(dá)相互間呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論CRA在結(jié)直腸正常黏膜向CRC轉(zhuǎn)化過程中的中間環(huán)節(jié)，而在其發(fā)生、發(fā)展過程中，胰島素樣生長因子家族(IGFs)與IGFS-R軸發(fā)揮著重要且不可替代的作用，所以IGFBP-2、IGFBP-6有可能作為CRA診斷及預(yù)后的早期預(yù)測指標(biāo)。

結(jié)直腸腺瘤；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白6；免疫組織化學(xué)；逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是在消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來，在我國其發(fā)病率及病死率呈增高趨勢發(fā)展[1]，西方國家其發(fā)病率居惡性腫瘤的第2～3位，而我國CRC的發(fā)病率居3～5位[2-3]，CRC的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段的過程，其形成原因是由多種因素發(fā)展形成，而結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)被認(rèn)為是CRC的癌前病變，有研究表明，95%以上的CRC起源于CRA[4]。CRA的早期診斷及治療可明顯降低CRC的發(fā)病率及病死率[2-6]。多項(xiàng)研究提示[6-10]IGFs在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著重要作用，但與CRA的關(guān)系還不是很明確。本文采用免疫組織化學(xué)及Rt-PCR方法檢測胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-2及IGFBP-6在CRA中的表達(dá)及其相互關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2013年3月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)鏡室活檢及手術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為CRA患者瘤組織50例(CRA組)，其中男35例，女15例，年齡27～71歲,平均(60.2±11.8)歲，外三科接受手術(shù)治療后經(jīng)病理證實(shí)為CRC患者組織標(biāo)本50例(CRC組)，CRC術(shù)后距癌組織大于10 cm的正常黏膜組織20例(對(duì)照組)，3組患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有患者在接受治療前均排除糖尿病、慢性肝病、糖皮質(zhì)激素用藥史等，CRC患者在手術(shù)前均未接受過放療、化療及免疫治療。以上標(biāo)本各取2份，一份甲醛固定，用于免疫組織化學(xué)，另一份取新鮮組織放于-80°冰箱用于RT-PCR。本文所用標(biāo)本已經(jīng)獲得人體材料倫理審批及知情同意。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)方法 采用MaxVision法,所取標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定后，常規(guī)脫水、包埋，對(duì)組織蠟塊進(jìn)行連續(xù)切片厚度為5 μm,一抗由武漢博士德生物工程有限公司購買，試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司,抗體濃度均為1∶100，根據(jù)試劑盒的操作說明依次進(jìn)行，除此設(shè)有PBS陰性對(duì)照組。以已知CRC陽性組織切片為陽性對(duì)照，以細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性反應(yīng)，并采用Volm[2]雙評(píng)分法進(jìn)行判定，在染色均勻的腫瘤區(qū)，選取5個(gè)高倍鏡視野(×400)，(1)按陽性細(xì)胞百分率(A值)評(píng)分：<25%為1分， 25%～50%為2分，>50%為3分；(2)按染色強(qiáng)度(B值)評(píng)分，不著色為0分，淺棕黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分，綜合染色陽性細(xì)胞數(shù)(A值)與染色強(qiáng)度(B值)判斷結(jié)果(A+B)：陰性(-)：0分，弱陽性(+)：1～2分，中度陽性(++)：3～4分，強(qiáng)陽性(+++)：5～6分。

1.2.2 Rt-PCR法 用Trizol一步法提取RNA，用反轉(zhuǎn)錄酶AMV將RNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA，IGFBP-2基因上游引物(5′-3′)：GGT GTG TGA ACC CCA ACA；下游引物(5′-3′)GCC AAC ACC AAC ACT CTT TC，擴(kuò)增產(chǎn)物:334 bp；IGFBP-6基因上游引物(5′-3′)：CGA GGG GCT CAA ACA CTC TAC；下游引物(5′-3′)：GCC AAC ACC AAC ACT CTT TC，擴(kuò)增產(chǎn)物339 bp；β-actin為內(nèi)參基因其上游引物(5′-3′)：AGC GGG AAA TCG TGC GTG AC；下游引物(5-3′)：ACA TCT GCT GGA AGG TGG AC；擴(kuò)增產(chǎn)物:453 bp。取擴(kuò)增產(chǎn)物4 μL用0.4 g瓊脂糖與20 mL TBS配成凝膠電泳，通過EB染色后，在紫外熒光數(shù)字成像儀下照相，并進(jìn)行吸光度定量分析，分別以每例IGFBP-2和IGFBP-6與相應(yīng)β-actin擴(kuò)增產(chǎn)物條帶累積吸光度(IOD)的比值作為IGFBP-2和IGFBP-6 mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

2 結(jié) 果

2.1 3組中IGFBP-2 mRNA及蛋白的表達(dá)

2.1.1 3組中IGFBP-2 mRNA的表達(dá) 對(duì)照組、CRA組和CRC組中均檢測到IGFBP-2 mRNA的表達(dá)，其相對(duì)水平分別為0.39±0.05、0.60±0.05、0.89±0.03。3組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.1.2 3組中IGFBP-2蛋白的表達(dá) IGFBP-2主要表達(dá)于結(jié)直腸正常黏膜、CRA及CRC細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及胞膜，在CRC組中，IGFBP-2均有表達(dá)，其中弱陽性13例(26.0%)，中度陽性21例(42.0%)，強(qiáng)陽性16例(32.0%)；CRA組中陰性3例(6.0%)，弱陽性27例(54%)，中度陽性13例(26.0%)，強(qiáng)陽性7例(14.0%)；對(duì)照組中主要表達(dá)為陰性，僅有4例(20.0%)為輕度陽性。經(jīng)秩和檢驗(yàn)各組間均有明顯差異(P<0.01) ，見表1。

表1 IGFBP-2蛋白在3組結(jié)直腸組織中的表達(dá)(%)

2.2 3組中IGFBP-6 mRNA及蛋白的表達(dá)

2.2.1 3組中IGFBP-6 mRNA的表達(dá) 在對(duì)照組、CRA組和CRC組組織中檢測到IGFBP-6 mRNA的相對(duì)水平分別為0.92±0.03、0.64±0.06、0.21±0.05。兩兩比較各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.2.2 3組中IGFBP-6蛋白的表達(dá) IGFBP-6蛋白主要表達(dá)于CRA、CRC及正常黏膜組織細(xì)胞質(zhì)及胞膜，在對(duì)照組織中IGFBP-6表達(dá)情況，陰性3例(15.0%)，弱陽性2例(10.0%)，中度陽性8例(40.0%)及強(qiáng)陽性7例(35.0%)；CRA組織中IGFBP-6表達(dá)情況，28例陰性(56.0%)，10例弱陽性(20.0%)，7例中度陽性(14.0%)，5例強(qiáng)陽性(10.0%)；CRC組織中IGFBP-6表達(dá)情況，42例陰性(84.0%)，,5例弱陽性(10.0%)，2例中度陽性(4.0%)，1例強(qiáng)陽性(2.0%)。經(jīng)秩和檢驗(yàn)各組間均有明顯差異(P<0.05)，見表2。

表2 IGFBP-6蛋白在3組結(jié)直腸組織中的表達(dá)(%)

2.3 IGFBP-2 mRNA及蛋白與CRA臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系 CRA組增生程度中,IGFBP-2 mRNA的表達(dá)量及蛋白陽性表達(dá)與CRA的增生程度有關(guān),表現(xiàn)為Ⅰ級(jí)大于Ⅱ級(jí)大于Ⅲ級(jí),其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);CRA組IGFBP-2 mRNA的表達(dá)量及蛋白陽性表達(dá)與患者性別、年齡、腺瘤數(shù)量及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 IGFBP-6 mRNA及蛋白與CRA臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系

2.4.1 CRA組增生程度中,IGFBP-6 mRNA的表達(dá)量CRA的增生程度有關(guān),表現(xiàn)為重度大于中度大于輕度,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);CRA組IGFBP-6 mRNA的表達(dá)量及蛋白陽性表達(dá)與患者性別、年齡、腺瘤數(shù)量及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4.2 CRA組增生程度中,IGFBP-6陽性表達(dá)與CRA的增生程度有關(guān),表現(xiàn)為輕度大于中度大于重度,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);CRA組IGFBP-6陽性表達(dá)與患者性別、年齡、腺瘤數(shù)量及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 IGFBP-2 mRNA與蛋白與結(jié)直腸腺瘤臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

表4 IGFBP-6 mRNA與蛋白與CRA臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

2.5 CRA組IGFBP-2及IGFBP-6在CRA組織中表達(dá)的相關(guān)性 IGFBP-2及IGFBP-6在CRA組呈負(fù)相關(guān)(r=-0.583，P<0.05)。

3 討 論

3.1 IGFBP-2及IGFBP-6的生理功能 IGFBP-2可以在許多組織生產(chǎn)并存在于血清和其他生物體液中。出生后血漿中IGFBP-2水平在所有IGFBPs中排第2。IGFBP-2表達(dá)的調(diào)節(jié)受多種激素和生長因子的影響，已知調(diào)節(jié)IGFBP-2表達(dá)的激素包括GH、IGF-1、IGF-2、雌激素及胰島素等[11]。

IGFBP-6是IGF家族中廣泛分布于人體內(nèi)但發(fā)現(xiàn)較晚、研究較少的蛋白。人IGFBP-6主要見于血清和腦脊液中，亦可表達(dá)于前列腺細(xì)胞、卵巢細(xì)胞和纖維母細(xì)胞等[12]。IGFBP-6作為一種分泌蛋白，獨(dú)特之處就在于對(duì)IGF-Ⅱ的親和力是IGF-I的20～100倍，表明其可以選擇性與IGF-Ⅱ作用[13]。

3.2 IGFBP-2及IGFBP-6在大腸組織中的表達(dá)與病理學(xué)意義 眾所周知，結(jié)直腸癌的發(fā)生是由一個(gè)漫長的過程，基本途徑為正常黏膜-腺瘤-癌。結(jié)直腸癌細(xì)胞的發(fā)生大多是由腺瘤異型增殖以至發(fā)生癌變。

近年研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2的高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系[14-16]。其具有許多獨(dú)立于IGF之外的細(xì)胞作用，與腫瘤細(xì)胞生長、黏附、侵襲等相關(guān)[17]。本實(shí)驗(yàn)檢測了IGFBP-2 mRNA及蛋白在CRA、CRC及正常黏膜中的表達(dá)，以及與CRA臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系。近年研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2的高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系[18-20]。其具有許多獨(dú)立于IGF之外的細(xì)胞作用，與腫瘤細(xì)胞生長、黏附、侵襲等相關(guān)[21]。IGFBP-2的差異性表達(dá)在轉(zhuǎn)錄之前就已經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生。本研究顯示IGFBP-2在正常黏膜、CRA、CRC中的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，說明IGFBP-2表達(dá)陽性的CRA組織，具有潛在的高風(fēng)險(xiǎn)向CRC演變發(fā)展，或者可以認(rèn)為這種組織已經(jīng)在癌前病變狀態(tài)。本研究表明：在CRA中，IGFBP-2蛋白的陽性表達(dá)及mRNA的表達(dá)量隨腫瘤的大小及腺瘤的增生程度的增加而逐漸增加，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，IGFBP-6或能通過與IGF-Ⅱ特異性結(jié)合發(fā)揮抑制IGF-Ⅱ所誘導(dǎo)的促進(jìn)細(xì)胞分裂分化浸潤轉(zhuǎn)移的作用,是潛在的抗癌因子，這種抑制作用在骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌及橫紋肌肉瘤等腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中都得到了證實(shí)[22-24]，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明IGFBP-6可抑制橫紋肌肉瘤的增生和轉(zhuǎn)移，并誘發(fā)其凋亡。重組的IGFBP-6可以抑制體外細(xì)胞增殖，而這種效應(yīng)可以被IGFBP-6的抗體抑制[25]，提示IGFBP-6可能是一種抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的腫瘤抑制因子。在本研究中IGFBP-6蛋白的陽性表達(dá)及mRNA的表達(dá)量隨腫瘤的大小及CRA的增生程度的增加而逐漸減弱，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在CRA組IGFBP-2及IGFBP-6的陽性表達(dá)與患者年齡、性別、數(shù)量及部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3 CRA組IGFBP-2及IGFBP-6在CRA組織中表達(dá)的相關(guān)性 IGFBP-2及IGFBP-6在CRA組呈負(fù)相關(guān)(r=-0.583，P<0.05)，即隨著IGFBP-2的蛋白的陽性表達(dá)及mRNA的表達(dá)量的增強(qiáng)，IGFBP-6的蛋白的陽性表達(dá)及mRNA的表達(dá)量的減弱。

綜上所述，CRA在結(jié)直腸正常黏膜向CRC轉(zhuǎn)化過程中的中間環(huán)節(jié)，而在其發(fā)生、發(fā)展過程中IGFs與IGFS-R軸發(fā)揮著重要且不可替代的作用，所以IGFBP-2、IGFBP-6有可能作為CRA診斷及預(yù)后的早期預(yù)測指標(biāo)，對(duì)CRA的臨床研究有重要意義。

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Expression and clinic significance of IGFBP-2 and IGFBP-6 in colorectal adenomas

XueJing1,ZhaoYang1,ZhangJianwei1,JiaoYan2,ShenXingbin1△

(1.DepartmentofPathology,theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,Chian;2.DepartmentofPathology,theAffiliatedChengdeIronandSteelHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,China)

ObjectiveTo study the insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-2 and IGFBP-6 expression and clinical significance in colorectal adenomas.MethodsA collection of Chengde Medical College Hospital from July 2012 to March 2013 after surgical treatment of colorectal cancer confirmed by pathology (colorectal cancer,CRC) tissue samples of 50 patients,colorectal adenomas (colorectal adenoma,CRA) 50 cases,20 cases of colorectal normal mucosa.Immunohistochemistry and RT-PCR were used to detect the expression of IGFBP-2 and IGFBP-6 protein and mRNA,combined with clinical and pathological data were statistically analyzed.ResultsIGFBP-2 protein positive expression and the amount of mRNA expression in the CRA group compared with normal colorectal mucosa had a rising trend;While compared with CRC group had a tendency to reduce,and the differences are obvious statistical significance (P<0.05),and IGFBP-6 protein positive expression in the CRA group compared with normal colorectal mucosa had a lower trend;While compared with CRC group amount IGFBP-6 mRNA expression in the CRA group compared with normal colorectal mucosa had a rising trend;While compared with CRC group had a tendency to reduce,and the differences were obvious statistical significance (P<0.05).In the CRA group,IGFBP-2,IGFBP-6 positive expression and the patient′s age,sex,tumor and the number of parts were no significant statistical difference (P>0.05),but with the degree of hyperplasia had significant statistical difference(P<0.05);In the CRA group,IGFBP-2 and IGFBP-6 expression were negatively related to each other,and the difference was statistically significant (P<0.01).ConclusionColorectal adenomas in normal colorectal mucosa of colorectal cancer to the middle part of the transformation process,and in its occurrence and development process,insulin-like growth factor family (IGFs) and IGFS-R axis plays an important and irreplaceable role,so IGFBP-2,IGFBP-6 may be used as diagnostic colorectal adenomas and early predictors of prognosis,clinical studies on colorectal adenomas is important.

colorectaldenoma;insulin-like growth factor binding protein 2;insulin-like growth factor binding protein 6;immunohistochemistry;reverse transcriptase polymerase chain reaction

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.027

薛晶(1986-),本科，主要從事病理學(xué)的研究?！?/p>

，Tel:15633142936；E-mail:shenxingbin@163.com。

R735.3

A

1671-8348(2015)29-4112-04

2015-04-12

2015-05-20)