吳玥，彭燕，戎佩佩，李萌，周本宏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

179例心房顫動住院患者華法林應(yīng)用情況*

吳玥，彭燕，戎佩佩，李萌，周本宏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060)

目的 回顧性分析非瓣膜性心房顫動(房顫)住院患者華法林應(yīng)用情況，探討臨床藥師在華法林治療中的作用。方法 查閱武漢大學(xué)人民醫(yī)院2013年1—12月非瓣膜性房顫住院患者病歷179份，對華法林使用率、抗血栓治療情況、華法林用藥劑量、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)控率、不良反應(yīng)等情況進行回顧性調(diào)查統(tǒng)計。分析年齡、并發(fā)的慢性疾病、既往腦血管事件等單因素對華法林使用率的影響。結(jié)果 該院住院高危非瓣膜性房顫患者總抗血栓治療率85.6%(華法林使用率27.3%，抗血小板治療率58.3%)，住院期間首次發(fā)現(xiàn)房顫患者的華法林使用率19.1%。INR的總監(jiān)測率89.8%，INR達標(biāo)率11.9%。華法林使用單因素分析提示高齡、并發(fā)高血壓對華法林的使用有較大的影響。結(jié)論 該院非瓣膜性住院患者總體抗血栓治療情況較好，但華法林使用率(新發(fā)房顫華法林使用率)及INR達標(biāo)率較低。臨床藥師應(yīng)針對這些問題開展相應(yīng)的學(xué)習(xí)及宣教，積極參與、開展抗凝管理工作，以提高華法林抗凝治療的安全性和有效性。

華法林；心房顫動，非瓣膜性；抗凝治療；臨床藥師

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常。研究顯示，我國住院房顫患者的腦卒中發(fā)生率達24.8%，且伴有明顯隨年齡增加趨勢，>80歲腦卒中患病率高達32.86%[1]。因此在房顫的治療中，抗凝治療與房顫的節(jié)律控制、室率控制及上游治療同等重要。在房顫血栓栓塞事件的預(yù)防上，香豆素類的抗凝藥華法林是目前世界范圍內(nèi)使用最為廣泛、療效較為肯定的一種藥物。華法林的抗凝作用源于其對維生素K(Vit K)的拮抗作用，它通過阻斷體內(nèi)Vit K的還原，使得Vit K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ停留在沒有抗凝活性的前體階段，從而發(fā)揮其抗凝的作用。華法林的臨床適應(yīng)證主要包括非瓣膜性房顫、心臟瓣膜置換后血栓的預(yù)防、肺栓塞及深靜脈血栓。其中，華法林用于非瓣膜性血栓預(yù)防時可使血栓栓塞事件發(fā)生率降低64%[2]，因此包括歐美及我國在內(nèi)的房顫治療指南中均將華法林推薦為抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。然而在臨床使用中，華法林存在著治療窗較窄、個體差異較大、食物及藥物相互作用較多、劑量調(diào)整依賴實驗室監(jiān)測等問題，因此其臨床使用率普遍偏低。筆者通過對2013年度我院住院非瓣膜性房顫患者華法林應(yīng)用情況的回顧性分析，探討臨床藥師在華法林治療中應(yīng)發(fā)揮的積極作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院心內(nèi)科2013年1—12月住院的非瓣膜性房顫患者的病歷共179份。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)心臟聽診、心電圖表現(xiàn)確診為房顫；②符合《2012心房顫動抗凝治療中國專家共識》中華法林抗凝治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜?。虎诩谞钕俟δ芸哼M；③有精神疾病病史；④腫瘤；⑤有抗凝禁忌證(慢性腎衰竭、出血疾病和出血傾向、嚴重貧血)；⑥嚴重的肝腎功能損傷；⑦妊娠期。

1.2 研究內(nèi)容 采用回顧性研究，仔細閱讀179份病歷，全面收集、分析、統(tǒng)計抗凝相關(guān)的信息：①患者CHA2DS2-VASC[congestive heart failure，hypertension，age ≥75y(doubled)，diabetes mellitus，stroke(doubled)-vascular disease，age 65～74 and sex category(female)]積分；②抗拴藥物的選擇及劑量；③抗凝強度及監(jiān)測情況；④是否為首次發(fā)現(xiàn)的房顫。根據(jù)患者抗凝信息，統(tǒng)計我院非瓣膜性房顫患者華法林使用情況，分析年齡、并發(fā)的慢性疾病、既往腦血管事件等單因素對華法林使用率的影響，總結(jié)可能的原因及臨床藥師應(yīng)發(fā)揮的積極作用。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 179例非瓣膜性房顫患者年齡25～94歲，(67.8±12.5)歲，其中男97例，女82例；年齡<65歲有65例，65～74歲有58例，>74～94歲有56例；并發(fā)高血壓82例(45.8%)；并發(fā)冠心病26例(14.5%)；并發(fā)心力衰竭59例(33.0%)；并發(fā)2型糖尿病20例(11.2%)；既往有腦血管病史(包括腦卒中及腔隙性腦梗死)33例(18.4%)；既往有靜脈血栓病史1例(0.6%)；超聲提示左心耳血栓形成4例(2.2%)，既往消化道出血病史2例(1.1%)，見表1。

2.2 住院患者抗凝、抗血小板治療情況分析 179例住院非瓣膜房顫患者中，華法林使用率33.0%，其中CHA2DS2-VASC評分≥2分的患者，華法林使用率27.3%，抗血小板治療率58.3%，見表2。其中給予阿司匹林單抗治療的患者44例(33.3%)，氯吡格雷單抗治療的患者15例(11.4%)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療的患者13例(9.8%)，見表3。

表1 179例非瓣膜房顫患者的一般資料Tab.1 Baseline data of 179 patients with non-valvular atrial fibrillation

表2 179例非瓣膜房顫患者的抗凝情況Tab.2 Anticoagulant therapy of 179 hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillation

表3 179例非瓣膜房顫患者抗血小板治療情況Tab.3 Antiplatelet therapy of 179 patients with non-valvular atrial fibrillation

2.3 新發(fā)非瓣膜性房顫患者華法林使用情況分析 179例住院非瓣膜房顫患者中，新發(fā)房顫(首次被診斷為房顫)患者63例(35.2%)，其中CHA2DS2-VASC評分≥2分的患者中，新發(fā)房顫率(新發(fā)率)為35.6%(47例)，華法林新發(fā)使用率為19.1%(9例)，見表4。

表4 新發(fā)房顫患者華法林使用情況

Tab.4 Warfarin treatment in patients with new-onset atrial fibrillation

CHA2DS2-VASC評分/分例數(shù)新發(fā)房顫華法林新發(fā)率新發(fā)使用率%0176535.383.313010133.310.0≥213247935.619.1合計179631535.223.8

2.4 華法林用藥劑量及不良反應(yīng)情況分析 59例住院華法林使用患者的服藥劑量為1.25～4.50 mg，平均住院時間為(11.5±5.5)d，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)總監(jiān)測率89.8%，INR達標(biāo)率(住院最后一次復(fù)查INR在2.0～3.0之間可視為達標(biāo))為11.9%。179例患者住院期間，共有3例患者發(fā)生抗凝相關(guān)的出血不良反應(yīng)(華法林、阿司匹林、氯吡格雷相關(guān)各1例)。華法林相關(guān)的出血患者為52歲男性，因“①心律失常，心房顫動；②腦梗死”入院，CHA2DS2-VASC評分為2分，入院后給予華法林1.5 mg，po，qd，抗凝治療，2 d后大便常規(guī)提示潛血陽性，后停止給予華法林，5 d后復(fù)查大便常規(guī)轉(zhuǎn)陰，出院給予氯吡格雷25 mg，po，qd，抗凝治療。

2.5 抗凝治療影響單因素分析 在抗凝治療中，年齡、并發(fā)的慢性疾病，既往有血栓或出血疾病病史均可能對臨床華法林的使用造成影響。筆者以162例CHA2DS2-VASC評分≥1分的患者為對象，采用卡方檢驗，分析了年齡(≥75歲)，是否并發(fā)其他慢性疾病(高血壓、冠心病、心力衰竭、糖尿病)，既往腦血管事件等危險因素對華法林使用的影響。靜脈血栓、左心耳血栓及既往消化道出血等危險因素因病例數(shù)過少，未納入分析。結(jié)果表明，對于高齡的患者，抗血小板治療、無抗血栓治療與華法林治療比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045 6，Chi2=3.99；P=0.022 8，Chi2=5.183)，無抗血栓治療率(11/23，47.8%)>抗血小板治療率(35/92，38.0%)>華法林治療率(10/47，21.3%)。提示對于高齡患者，臨床醫(yī)師更傾向于不給予抗血栓治療或采用抗血小板治療代替華法林抗凝。并發(fā)慢性疾病對華法林使用影響的單因素分析結(jié)果顯示，僅對于并發(fā)有高血壓的患者，非抗血栓治療與抗血栓治療(華法林、抗血小板)之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008，Chi2=6.933；P=0.0250，Chi2=5.027)，而華法林治療與抗血小板治療之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示，對于并發(fā)高血壓的房顫患者，臨床醫(yī)生更重視其抗血栓治療，但在治療方案的選擇上，并未積極根據(jù)CHA2DS2-VASC評分給予華法林治療(表6)。

表5 59例華法林抗凝強度監(jiān)測情況

Tab.5 Anticoagulation intensity of warfarin in 59 cases

INR水平例數(shù)比例/%<2.03966.12.0～3.0711.9>3.0711.9未監(jiān)測610.2

3 討論

腦栓塞(包括缺血性腦卒中)是房顫最主要、致殘率最高的嚴重并發(fā)癥。目前包括美國、歐洲及我國的房顫診療指南及專家共識均推薦根據(jù)患者基線特征進行危險分層及評估，即CHADS2(congestive heart failure，hypertension，age>75y，diabetes mellitus，prior stroke and TIA)或CHA2DS2-VASC積分，而后給予相應(yīng)的抗凝治療。積分≥2分的患者，推薦給予長期口服抗凝藥治療；積分1分的患者，給予阿司匹林單抗或口服抗凝藥治療；積分0分的患者，不建議抗凝治療[3-4]。在房顫抗凝藥物的選用上，華法林是各國指南推薦的Ⅰ類用藥，其抗凝療效肯定，價格便宜，但其抗凝療效有較大個體差異，給藥劑量調(diào)整需依賴實驗室監(jiān)測，抗凝作用易被食物及藥物影響，因此臨床使用率普遍低于預(yù)期[1，5]。本項研究也得出了相似的結(jié)論。

表6 3組患者的抗凝治療影響因素Tab.6 Factor analysis on anticoagulant therapy for three groups of patients

研究顯示，在房顫相關(guān)腦栓塞一級及二級預(yù)防中，單用阿司匹林的抗血小板治療，或阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷的雙抗療法，在降低栓塞發(fā)生風(fēng)險上的療效均低于華法林。因此《2012ESC房顫診斷和治療指南》中，僅建議對拒絕華法林治療的患者給予阿司匹林75～100 mg·d-1聯(lián)合氯吡格雷75 mg·d-1的雙抗治療，或阿司匹林75～325 mg·d-1的單抗治療。而《2012心房顫動抗凝治療中國專家共識》未對拒絕使用華法林的患者給出推薦的替代抗凝方案。在本項研究中，對CHA2DS2-VASC積分≥2分的132例非瓣膜性房顫患者抗凝治療進行的分析統(tǒng)計顯示，總抗血栓治療率較高，但華法林使用率較低?？鼓委熡绊憜我蛩胤治鲲@示，僅在并發(fā)高血壓的患者中，華法林使用率高于抗血小板治療率及無抗血栓治療率，并與無抗血栓治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在并發(fā)既往腦血管事件及高齡這兩個出血相關(guān)危險因素的分析中，無抗血栓治療率高于華法林及抗血栓治療率，尤其在年齡>75歲的患者中，抗血小板治療和無抗血栓治療率均高于華法林治療率。在非出血相關(guān)危險因素(心力衰竭、冠心病及糖尿病)中，雖然3種抗凝治療方案之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但冠心病及心力衰竭患者的抗血小板治療率更高，而糖尿病組的無抗血栓治療率更高。在華法林的替代治療中，阿司匹林單抗治療的比例最高，而抗血栓治療效果相對更好但出血風(fēng)險更高的雙聯(lián)抗血小板治療[6]率僅為9.8%。這些數(shù)據(jù)表明，雖然房顫患者的抗血栓治療的重要性已經(jīng)得到了我院臨床醫(yī)師的廣泛認可，但華法林的使用仍存在較多影響因素。對于出血高危人群，尤其是合并有高齡或既往腦血管事件等出血高危事件的患者，臨床醫(yī)師往往采取更為保守的抗凝治療策略，以規(guī)避抗凝相關(guān)的出血風(fēng)險。

《2012心房顫動抗凝治療中國專家共識》指出，基于我國人群和歐美種群的差異，建議華法林初始給藥劑量為1.5～3.0 mg·d-1，治療初期至少每3～5 d檢測INR值，根據(jù)INR變化調(diào)整給藥劑量(INR控制在2.0～3.0)，并密切觀察出血性并發(fā)癥[3]。此次分析顯示，我院房顫患者華法林初始劑量基本為3 mg·d-1，其中INR的總監(jiān)測率為89.8%。這可能與患者住院時間偏短且部分患者入院期間行起搏器植入或更換術(shù)，需暫停使用華法林有關(guān)。在59例華法林使用患者中，INR達標(biāo)率僅為11.9%，低于國內(nèi)相似研究的報道[7-8]。這些數(shù)據(jù)提示在華法林給藥劑量的合理調(diào)整上尚需進一步加強。

本研究中，共出現(xiàn)3例抗凝相關(guān)的出血不良反應(yīng)，華法林、氯吡格雷及阿司匹林各1例。華法林相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)為服藥2 d后出現(xiàn)大便潛血，停藥5 d后復(fù)查大便常規(guī)提示潛血(-)。華法林總不良反應(yīng)率低于華法林說明書及國內(nèi)相關(guān)研究的報道[7-8]，未出現(xiàn)嚴重的出血性并發(fā)癥，這可能與此次研究中INR總體達標(biāo)率偏低有關(guān)。在此次調(diào)查分析的179例患者中，INR>6.0的患者1例。該患者為CHA2DS2-VASC積分4分的男性59歲患者，因“服用華法林過量”入院，入院時INR 6.6，自述華法林服用劑量不詳，入院后停止服用華法林，給予Vit K 15 mg，im，患者住院15 d后復(fù)查INR 1.1，予以出院，并將抗凝方案調(diào)整為氯吡格雷50 mg·d-1。該患者的華法林用藥情況提示醫(yī)務(wù)工作者在華法林合理使用及用藥安全上的宣教尚存在不足。

本研究顯示，我院住院房顫患者的華法林使用率、住院INR達標(biāo)率偏低，與我國華法林整體用藥狀況相符。產(chǎn)生這些問題的原因可能與醫(yī)師過分擔(dān)心嚴重的出血并發(fā)癥、患者依從性較差以及我國華法林劑量調(diào)整指導(dǎo)意見的缺失有關(guān)。針對這些問題，臨床藥師在日常的工作中應(yīng)：①重視與患者的溝通和宣教。通過日常查房增加患者對臨床藥師的信賴感，通過對藥物知識、用藥期間服藥及生活方式注意事項的詳細講解，提高患者對抗凝治療的接受度和依從性；針對特殊患者，例如經(jīng)濟壓力小、生活質(zhì)量要求高的患者，可建議服用沙班類或達比加群等新型抗凝藥物[3]。②加強理論知識的學(xué)習(xí)及更新，通過向臨床醫(yī)師提供最新、最權(quán)威的資料及研究結(jié)果，努力轉(zhuǎn)變臨床藥師的傳統(tǒng)觀念，提高臨床醫(yī)師對華法林抗凝安全性的認識。③通過文獻資料的查閱及與臨床醫(yī)師的通力合作，制定華法林劑量調(diào)整指導(dǎo)意見，以提高住院患者入院期間INR達標(biāo)率?？傊?，臨床藥師應(yīng)結(jié)合藥動學(xué)、藥物相互作用、藥物經(jīng)濟學(xué)、藥物作用機制及不良反應(yīng)等領(lǐng)域的知識儲備，通過與醫(yī)師的良好合作，共同提高華法林用藥的安全性及有效性。

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Current Application of Warfarin in 179 Hospitalized Patients with Atrial Fibrillation

WU Yue，PENG Yan，RONG Peipei，LI Meng，ZHOU Benhong

(DepartmentofPharmacy，RenmingHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China)

Objective To retrospectively analyze the current application of warfarin in hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillationand (NVAF)，and explore the key role of clinical pharmacists in warfarin medication. Methods A retrospective survey of anticoagulant therapy for 179 hospitalized patients with non-valvular atrial fibrillation inRenmingHospotal ofWuhanUniversity from January to December 2013 was retrived，including the usage of warfarin for NVAF and antithrombotic therapy, the dose of warfarin，international normalized ratio(INR)，hemorrhage event and so on.The simple factor like the age，complicated chronic diseases and previous cerebrovascular events on the use of warfarin was explored. Results The total response rate to anticoagulants was 85.6% for patients with high risk of stroke(27.3% with warfarin and 58.3% with antiplatelet therapy)，who are recommended to use warfarin，patients were treated with anti-thrombotic therapy.The total of 19.1% of the patients with new-onset atrial fibrillation used warfarin as therapy.The whole monitoring rate of INR was 89.8%，and the good control rate was 11.9%.Univariate analysis showed that some high risk factors such as age and high blood pressure affected the usage of warfarin. Conclusion The anti-thrombotic therapy for NVAF patients in the hospital is good，but usage of warfarin for those with new-onset atrial fibrillation is low，which couldn't reach the INR standard.More attention should be taken by the clinic pharmacists in effective managing the use of anticoagulant to build a safe，economic and effective medication system for warfarin application.

Warfarin;Atrial fibrillation ，non-valvular; Anticoagulation; Clinic pharmacists

2014-07-18

2014-12-15

*武漢大學(xué)人民醫(yī)院自然科學(xué)基金孵化項目(2013RMFH022)

吳玥(1983-)，女，湖北武漢人，主管藥師，博士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)18086088749，E-mail：maymoon@whu.edu.cn。

周本宏(1964-)，男，湖北武漢人，教授，主任藥師，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向：天然藥物化學(xué)、臨床藥學(xué)。電話：(0)15926497808，E-mail：benhongzh@163.com。

R973.2；R541.75

B

1004-0781(2015)09-1165-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.011